胰腺癌治疗突破：新药、疫苗与免疫策略

胰腺癌是最致命的恶性肿瘤之一，生存率极低。最常见的类型是胰腺导管腺癌（PDAC），起源于将消化酶运出胰腺的导管细胞。少数胰腺癌也发生在胰腺的激素分泌细胞中。胰腺癌通常在扩散到其他器官后才出现症状，导致确诊时多为晚期，死亡率高。化疗耐药也是生存率低的原因之一，肿瘤微环境的异质性和致密的保护性基质促进了化疗耐药。

重新定义胰腺癌治疗成功

生物技术公司Immuneering的研究人员在开发胰腺癌疗法时重新考虑了目标。他们将目标从快速缩小肿瘤转向“比疾病更持久”，优先考虑患者生存，最终创建了一类新的癌症药物——深度循环抑制剂。首个此类药物atebimetinib以脉冲方式抑制重要的细胞生存通路，在抑制解除时给健康细胞恢复时间。然而，癌细胞需要持续信号才能生存，因此atebimetinib选择性靶向肿瘤细胞的生存。在2a期临床试验中，研究人员观察到atebimetinib联合化疗治疗34名胰腺癌患者，6个月生存率达94%，远超传统化疗基准。

3期临床试验：药物使生存率翻倍

一项3期临床试验结果显示，药物daraxonrasib将胰腺癌患者的生存期平均延长了13个月以上。相比之下，接受另一种化疗药物治疗的患者生存期为6.7个月。Daraxonrasib阻断RAS信号通路——该通路控制细胞生长、分裂和生存，长期被认为驱动胰腺癌，超过90%的肿瘤显示RAS基因突变。接受该药的患者疾病进展也比标准化疗患者更慢。未参与试验的专家称赞结果显著且有前景，可能代表胰腺癌治疗方法的里程碑。

胰腺癌疫苗试验显示希望

约翰斯·霍普金斯大学的肿瘤学家Elizabeth Jaffee及其团队在1期临床试验中检查了针对PDAC最常见突变的疫苗潜力。他们给有胰腺病变但未发展成癌症的高风险人群接种了基于肽的疫苗，此前已证明该疫苗安全。结果表明，疫苗触发了特异性免疫反应，减缓了胰腺病变的生长，为疫苗作为胰腺癌干预措施提供了概念验证。

化疗与阳光

胰腺癌细胞被含有成纤维细胞等细胞的致密细胞外基质包围，形成对抗化疗药物的屏障。十多年前，索尔克生物研究所的分子生物学家Ronald Evans发现，在小鼠胰腺成纤维细胞中激活维生素D受体并联合化疗可预防纤维化，延长生存期。在此基础上，Evans团队在转移性胰腺癌患者中测试了维生素D激动剂paricalcitol联合化疗。他们发现该治疗总体安全，且维生素D受体表达水平较高的患者预后更好，表明部分人群可能从该治疗中获益更多。

免疫治疗暴露癌细胞于巨噬细胞攻击

西北大学的糖生物学家Mohamed Abdel-Mohsen及其团队研究了复杂糖类（聚糖）是否帮助胰腺癌细胞逃避免疫系统。来自人类PDAC肿瘤的单细胞RNA测序显示，肿瘤微环境中的免疫细胞表达编码一种糖蛋白的基因。这种糖蛋白通常存在于健康细胞上，向免疫细胞发出不要攻击的信号。Abdel-Mohsen团队开发了一种抗体，阻断糖蛋白与免疫细胞受体的结合，使肿瘤细胞对巨噬细胞攻击敏感，可能指导胰腺癌免疫治疗的开发。

饮食与胰腺癌？小鼠研究提供线索

加州大学旧金山分校的癌症生物学家Davide Ruggero及其团队一直在研究禁食和生酮饮食（高脂肪、低碳水化合物）益处的分子机制。他们发现，采用这些饮食的小鼠中，一种名为真核翻译起始因子（eIF4E）的蛋白质磷酸化增加，导致酮体形成——脂肪酸分解产生的化合物。由于胰腺癌细胞可以利用酮体作为能源，Ruggero团队想知道在生酮饮食下，这些肿瘤是否依赖磷酸化eIF4E介导的翻译重编程来生存。给小鼠使用抑制磷酸化eIF4E的药物联合生酮饮食，显示胰腺癌生长减少。然而，该药物对接受正常饮食的小鼠没有效果，表明个性化药物-饮食组合可能用于癌症治疗。

来源：The Scientist（英文原文，生物航编译，内容以原文为准）