KRAS抑制剂联合IL-21模拟物延长胰腺癌缓解
胰腺癌对已改变多种癌症治疗格局的免疫疗法大多无响应。一项新研究提示，部分原因可能在于研究者一直关注错误的T细胞类型。在胰腺导管腺癌（PDAC）小鼠模型中，研究人员发现，将KRAS抑制剂与免疫细胞因子IL-21的合成模拟物联用，可产生持久的肿瘤缓解——其机制并非激活通常与杀伤癌细胞相关的CD8 T细胞，而是通过强效的CD4 T细胞反应招募巨噬细胞协助清除肿瘤。
这种名为21h10的IL-21模拟物，将KRAS抑制产生的暂时性肿瘤缓解转化为长期缓解。该研究发表于《Cell》。重要的是，研究人员还发现，来自人胰腺肿瘤的T细胞在实验室实验中对21h10产生响应，提供了在小鼠中发现的免疫机制可能也存在于患者体内的早期证据。
“21h10产生了极强效的效应T细胞反应，似乎清除了每一个肿瘤细胞，”资深作者、丹娜-法伯癌症研究所（Dana-Farber Cancer Institute）的Stephanie Dougan博士告诉《Inside Precision Medicine》。“我们从治愈的小鼠中耗竭T细胞，仍未观察到肿瘤再生长，这表明所有肿瘤细胞确实被杀死，而非建立了免疫平衡。”
利用KRAS抑制创造的窗口期
KRAS突变在PDAC中极为常见，使直接抑制KRAS成为越来越有前景的治疗策略。这些药物能迅速缩小肿瘤，但获得性耐药频繁发生。KRAS抑制还可能为免疫治疗创造窗口。随着肿瘤细胞死亡，它们释放抗原，同时治疗减少了由突变KRAS驱动的一些免疫抑制信号。研究人员开发了一种微小残留病灶小鼠模型，以测试在这一时期给予免疫治疗能否清除残留的癌细胞。
他们测试的大多数方法，包括已获批的免疫检查点抑制剂，均未能延长生存期。例外的是21h10。当与KRAS抑制联用时，这种工程化IL-21模拟物产生了长期肿瘤清除。出乎意料的是，该反应不需要CD8 T细胞或肿瘤细胞表达MHC I类分子——这两个组分通常被认为是T细胞介导肿瘤杀伤的核心。相反，21h10驱动了Th1极化CD4 T细胞的扩增。这些细胞产生干扰素-γ（IFN-γ），帮助激活肿瘤微环境中的巨噬细胞。巨噬细胞则吞噬肿瘤细胞。
这一发现增添了越来越多的证据，表明CD4 T细胞在胰腺癌中可能特别重要。Dougan指出，其他几项使用KPC胰腺癌模型的研究也发现，STING激动剂、CD40激动和调节性T细胞耗竭等方法可产生CD4依赖性抗肿瘤反应。“目前，我认为该领域正逐渐接受CD4 T细胞是治愈小鼠胰腺肿瘤的关键效应细胞类型的观点，”Dougan说。“这在患者中是否成立仍有待观察。”这一区别很重要。主要设计用于重新激活CD8 T细胞的疗法，包括PD-1检查点阻断，在PDAC中通常未能产生有意义的响应。“所以我认为是时候尝试新方法了，”Dougan补充道。
CD4 T细胞作为免疫协调者
CD4 T细胞可能有效，不是因为它们直接杀死癌细胞，而是因为它们协调免疫反应的多个组分。“CD4 T细胞是免疫系统的协调细胞，”Dougan解释说。“我们展示的功能之一是激活巨噬细胞，但单独靶向巨噬细胞在临床试验中并不特别有效。”该研究提示，通过CD4来源的IFN-γ局部激活巨噬细胞，可能与系统性操纵巨噬细胞不同。研究人员还发现，IL-21信号减少了肿瘤内调节性T细胞，后者通常抑制免疫反应。
对CD4 T细胞的依赖可能有助于规避另一种免疫治疗耐药机制。肿瘤可通过丢失MHC I类分子表达来逃逸CD8 T细胞攻击，而MHC I类分子是CD8 T细胞识别靶标所必需的。然而，在胰腺癌模型中，21h10反应不需要肿瘤表达MHC I类或II类分子。
人肿瘤中的活性迹象
这些发现仍属临床前阶段，但研究人员发现证据表明，小鼠中响应背后的免疫机制可能也存在于胰腺癌患者中。当未经治疗、手术切除的人胰腺肿瘤在离体条件下暴露于21h10时，肿瘤浸润T细胞通过产生IFN-γ作出响应。这一发现尤其相关，因为21h10与人IL-21受体完全交叉反应。“我们使用手术切除的肿瘤表明，人胰腺癌确实含有能够像小鼠肿瘤中的T细胞一样对21h10作出响应的T细胞，”Dougan说。
研究人员设想了一种策略：KRAS抑制首先迅速减少肿瘤负荷并缓解部分肿瘤驱动的免疫抑制，为21h10激活的T细胞创造机会，在KRAS抑制剂耐药发生前清除残留癌细胞。在小鼠中，单周期21h10足以产生强效CD4 T细胞反应，这提高了在KRAS靶向治疗早期给予相对短疗程可能最终足够的可能性。
Dougan表示，I期临床试验是关键的下一步，特别是确定21h10能否在不引起不可接受的全身毒性的情况下激活肿瘤内的T细胞。这仍是一个重要障碍。全身给予21h10在小鼠中引起胰腺炎，尽管TNF阻断减轻了毒性而不损害其抗癌效果。Dougan说，类似策略可能潜在地用于人类。研究人员还在与华盛顿大学的David Baker实验室合作进行蛋白质设计修饰，旨在提高21h10的安全性，包括可能更好地将细胞因子活性限制在肿瘤内的方法。“这些数据是我们在临床试验之前能做到的最好结果，”Dougan说。
这些发现提示了一种思考胰腺癌靶向治疗与免疫治疗联合的新方式：利用KRAS抑制迅速减少肿瘤负荷，然后动员CD4 T细胞协调对残留癌细胞的免疫攻击。“效应CD4 T细胞及其产生的IFNγ具有多种功能，”Dougan说，“所有这些都有助于肿瘤消退。”
来源：Inside Precision Medicine（英文原文，生物航编译，内容以原文为准）