代谢组学如何走向癌症研究前沿？技术瓶颈待突破

在癌症研究领域，基因组学、转录组学等“组学”技术已能提供前所未有的组织分辨率，但代谢组学却迟迟未能获得同等水平的技术支持，成为癌症研究故事中一个被迷雾笼罩的重要角色。近日，哈佛医学院教授、马萨诸塞州总医院-布列根癌症研究所Krantz癌症研究中心科学主任Raul Mostoslavsky在接受采访时，阐述了代谢异质性带来的技术挑战以及可能的突破方向。

代谢异质性：传统质谱的“彩虹困境”

Mostoslavsky指出，细胞获取的多数代谢物都能影响染色质调控。表观遗传标记在化学上依赖于代谢物，而染色质标记之所以稳定，是因为有酶在不断添加或移除这些代谢物。代谢物的可用性直接影响癌细胞的染色质动态，因此代谢异质性是癌细胞的一个显著特征。

“我们此前的研究发现，癌细胞代谢适应的方式高度异质，这意味着我们不能使用经典质谱。”Mostoslavsky解释道。由于代谢谱在不同细胞间差异巨大，这种异质性在质谱仪中会产生“彩虹般”的结果，令人无法解读。代谢物的异质性同样反映在表观基因组中。传统方法受限，也限制了我们研究代谢与表观遗传异质性的能力。

模型与方法的双重瓶颈

要有效分析肿瘤的代谢适应，首先需要重新思考模型。Mostoslavsky表示，小鼠体内癌症模型大多依赖高侵袭性肿瘤，因为历史上研究者希望模型能快速分析以降低维持成本，同时希望肿瘤发展迅速以提供稳健的研究系统。但这类模型很难发生转移。为克服这一点，研究人员尝试切除原发肿瘤后等待转移，但这并非最实用的方法。

“我们需要开发原发肿瘤侵袭性较低、从而允许转移生长的癌症模型。”Mostoslavsky说。研究人员已开始使用实验性转移系统，将癌细胞注射到小鼠不同部位以直接研究转移生长，但这种方法绕过了正常癌细胞离开原发肿瘤并到达转移灶的所有步骤，因此只适用于特定研究，仍有局限。

在技术层面，代谢异质性同样是个难题。过去20年，理解细胞代谢变化的主要方法是靶向代谢组学质谱或给予标记代谢物研究通量，两者都依赖质谱分析，且都无法研究异质性。

MALDI-MSI与荧光报告基因：走向空间单细胞代谢组学

该领域的一大进展是MALDI-MSI（基质辅助激光解吸/电离质谱成像）。该技术将组织收集到网格上，逐像素电离进入质谱仪，从而获得代谢物与像素对应的信息。对于代谢组学而言，这是目前最接近空间技术的手段。但它尚未实现单细胞分辨率，最佳情况为每像素30-40微米，且通过定量测量可获取的代谢物数量仍然有限。

不过，Mostoslavsky认为MALDI-MSI是改进代谢组学质谱的第一步，制造该技术的公司有望推出更好的仪器，实现单细胞分辨率分析。另一项正在开发中的有趣技术是荧光报告基因，可用于追踪活细胞中的特定代谢通路。能够进行活体成像以纵向追踪肿瘤演化，将带来该领域的重大进展。

“我认为，结合MALDI-MSI和使用荧光报告基因的活体成像，我们将能比现在更好地理解肿瘤的代谢异质性。”Mostoslavsky总结道。

对治疗开发的启示

更好地理解癌症的适应方式，将有助于确定哪些代谢通路对癌症进展至关重要，从而使靶向代谢通路的药物开发更容易。Mostoslavsky指出，任何疗法的主要问题都是耐药性，迄今为止癌症研究领域通过联合用药开发了成功的治疗策略，但这类策略总体疗效有限，靶向治疗领域仍在不断演进以避免耐药。

“我认为癌症代谢领域也不例外。我们需要联合不同药物来应对每一种潜在的代谢适应。但在此之前，我们需要前面提到的技术来检查药物如何应对不同的代谢适应。然后，我们才能通过组合最有效的药物来照亮治疗机会。”Mostoslavsky说。

来源：BioTechniques（英文原文，生物航编译，内容以原文为准）