标准化GBM类器官平台可预测放疗反应并筛选增敏药物

一项由宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院（Perelman School of Medicine at the University of Pennsylvania）Xin Wang博士和MD/PhD学生Yusha Sun共同领导的研究，开发了一种标准化的患者来源胶质母细胞瘤（glioblastoma，GBM）类器官平台，能够重现肿瘤对放疗的反应，并帮助识别可使耐药肿瘤变得更易治疗的药物。该研究发表于《Cell Reports Medicine》。

标准化类器官平台rGBO的构建

患者来源的胶质母细胞瘤类器官最早由共同资深作者Guo-li Ming博士和Hongjun Song博士在2020年《Nature Protocol》论文中描述，能够保留这种侵袭性脑癌的大部分细胞和分子多样性，而这种多样性正是其难以治疗的原因。手术、化疗和放疗是标准治疗手段，但患者对放疗的反应差异很大，其生物学原因尚不清楚。然而，由患者肿瘤生长的三维培养物变异性较大，难以在大量患者间定量比较治疗反应。

为解决这一问题，研究人员开发了“再聚集胶质母细胞瘤类器官”（reaggregated glioblastoma organoids，rGBOs）。他们将不含肿瘤微环境（TME）的类器官解离成单个细胞，并在96孔板中以每孔5000个细胞重新构建，产生更均匀的肿瘤聚集体，适合更高通量的实验。rGBOs保留了原始类器官的主要细胞和分子特征，同时减少了样本间的变异性。

放疗反应与临床结局相关

研究团队随后将来自48位患者的rGBOs暴露于递增剂量的辐射。患者之间的反应差异显著，但重要的是，这些实验室差异反映了临床结局。在类器官形式中对辐射更敏感的肿瘤，来自术后生存期更长的患者。在考虑MGMT启动子甲基化、复发状态和TP53突变状态（这三种不同的分子和临床因素本身可影响胶质母细胞瘤结局）后，这种关系仍然显著。

Wang、Sun及其同事随后寻找这些差异背后的分子机制。RNA测序鉴定出339个与放射敏感性相关的基因和753个与放射抗性相关的基因。耐药肿瘤富集了涉及炎症、细胞因子信号传导和细胞外基质组织的程序。

BET抑制剂与放疗协同增效

研究人员没有选择单个耐药基因进行药物靶向，而是探究现有化合物是否可能将耐药肿瘤的更广泛基因表达模式转向更放射敏感的状态。利用记录药物如何改变基因表达的大型数据集，他们将搜索范围缩小到15种候选化合物。其中一类脱颖而出：溴结构域和超末端（bromodomain and extraterminal，BET）蛋白的小分子抑制剂。多种BET抑制剂——包括JQ-1、PFI-1和I-BET151——在患者来源的rGBOs中显示出与放疗的协同作用。额外实验表明，JQ-1抑制了更广泛的放射抗性程序，包括细胞外基质和炎症通路，有效地将GBM细胞转向更放射敏感的状态。该联合方案在小鼠中也显示出前景。携带颅内患者来源肿瘤的动物在接受JQ-1治疗后进行放疗，生存期显著延长，而单独任一治疗与对照组相比均未显著延长生存期。

该研究表明，标准化的rGBO模型可以定量且可扩展地评估GBM患者间异质性放疗反应，识别与放射敏感性和放射抗性相关的分子特征，并为更好的治疗策略提供框架。然而，作者警告说，这些发现尚未确立rGBOs作为临床预测指标或BET抑制剂作为患者治疗方法，因为简化类器官缺乏实际肿瘤的重要组分，包括免疫系统、血脑屏障和大部分肿瘤微环境。还需要更大的患者队列和额外的动物研究。

尽管如此，这项工作提示了患者来源类器官的潜在双重用途：预测个体肿瘤对治疗的可能反应，同时揭示可用于克服耐药的分子脆弱性。

来源：Inside Precision Medicine（英文原文，生物航编译，内容以原文为准）