精准肿瘤药物开发公司Aprea Therapeutics正在加速其靶向抗癌疗法APR-1051的I期临床试验入组，并在观察到早期临床活性迹象后扩大研究适应症。APR-1051是该公司的两个主要项目之一。
加速入组与扩大适应症
这项名为ACESOT-1051的I期剂量递增试验（NCT06260514）将加快患者入组，Aprea计划将活跃临床中心数量从3个增加到10个以上。此次扩展预计将加快临床数据产出速度，到第四季度月入组患者数将提升至6至10人。届时，Aprea预计将在医学会议上分享APR-1051 I期试验的最新临床数据。
APR-1051是一种口服小分子WEE1激酶抑制剂。WEE1是一种DNA损伤应答（DDR）通路蛋白，负责调控G2检查点，确保细胞在受损DNA修复完成前不启动有丝分裂。
除了加速入组，Aprea还通过以下方式拓宽APR-1051的开发：在子宫浆液性癌（USC）和细胞周期蛋白E过表达的铂耐药卵巢癌（PROC）中推进研究，预计入组至少50名USC或PROC患者；扩展至联合治疗方案，将I期研究扩大到包含人乳头瘤病毒（HPV）阳性头颈部鳞状细胞癌和结直肠癌的联合标准治疗组。
Aprea表示，上述两种情况将使用已显示单药活性并通过安全性审查的APR-1051剂量水平。剂量递增和患者人群的“回填”扩展预计将于2027年第二季度完成。
Aprea总裁兼首席执行官Oren Gilad博士对GEN表示：“我们的目标是找出谁反应最强、谁对治疗最敏感。这些就是下一阶段开发中我们将要治疗的患者人群。为了降低下一阶段开发的风险——那将完全围绕总生存期——我们正在这一开发阶段、在剂量递增上投入大量时间和资源。”
早期积极结果
今年3月，Aprea表示一名PPP2R1A突变子宫内膜癌患者在接受220 mg剂量治疗后显示确认的部分缓解——靶病灶尺寸缩小50%，CA-125从基线的362 U/mL下降87%至47 U/mL。后续评估显示靶病灶尺寸进一步缩小9.5%，CA-125从362降至40.2 U/mL。
今年1月，Aprea公布了该研究的积极早期结果，称其显示了APR-1051的早期临床概念验证。一名PPP2R1A突变子宫浆液性癌（一种子宫内膜癌）患者在接受150 mg剂量APR-1051治疗后，于方案规定的第8周首次影像评估时显示靶病灶尺寸缩小50%，癌症抗原125（CA-125）水平从732 U/mL下降超过90%至70 U/mL。
Aprea在今年春季的美国临床肿瘤学会（ASCO）2026年年会上以壁报形式分享了该子宫癌患者的临床数据，壁报题为“WEE1抑制剂APR-1051在晚期实体瘤患者中的首次人体I期研究早期结果（ACESOT-1051）”。
壁报显示，截至5月6日数据截止日，在携带特定癌症相关基因改变、入组至300 mg剂量水平的28名晚期实体瘤患者中，6名（23%）达到疾病稳定。入组患者中一半（28人中的14人）为结直肠癌，其次是子宫/子宫内膜癌（8人）、胰腺癌（2人）、HPV阳性HPV相关口咽鳞状细胞癌（OPSCC，2人）、乳腺癌（1人）和胃癌（1人）。
8名患者（29%）观察到初步临床活性迹象，包括2名部分缓解和6名疾病稳定。研究者在壁报中总结道：“在本研究中，APR-1051显示出可控的安全性、早期肿瘤缩小迹象，且无显著骨髓抑制。”
28名患者中有26名报告了任何级别的治疗中出现的不良事件（TEAE），这些患者在接受APR-1051给药前中位接受过三线治疗。15名患者报告了治疗相关不良事件（TRAE），其中13名为非严重1级或2级胃肠道事件。2名患者出现3级TRAE，分别为淋巴细胞减少（50 mg剂量组）和AST及ALT升高（50 mg剂量组，为剂量限制性毒性）。壁报中报告的一例死亡被判定与APR-1051无关。
“药物正在起效”
Gilad表示：“当你审视临床数据时，它正是我们所希望的。我们看到了肿瘤缩小，副作用非常可耐受。药物正在起效，它正在做它应该做的事。差异化在于我们将WEE1视为靶点，而WEE1已被验证是一个好靶点。”
Gilad和Aprea表示，APR-1051有潜力通过靶向WEE1解决癌症治疗的一个长期挑战：如何在维持疗效的同时不产生有害副作用？这些副作用可能包括骨髓严重抑制导致白细胞生成减少、严重胃肠道不适如恶心、呕吐和腹泻，以及限制剂量和治疗的全身性疲劳。
他说，这些效应之所以出现，是因为早期WEE1药物还抑制了另一个细胞周期调控激酶——Polo样激酶1（PLK）。其中一种双重WEE1/PLK抑制剂、阿斯利康的抗癌候选药物adavosertib（AZD1775）在美国国家癌症研究所资助的一项II期试验（NCT03284385；NCI10170）中失败，未能在SETD2改变的透明细胞肾细胞癌中表现出客观缓解。另外两项adavosertib的II期试验在中期分析显示毒性增加且疗效有限后提前终止。一项研究在既往治疗过的非小细胞肺癌（NSCLC）患者中比较adavosertib联合多西他赛与安慰剂联合多西他赛（NCT02087176）。另一项研究在既往未治疗的IV期非鳞状NSCLC患者中比较在培美曲塞和卡铂基础上加用adavosertib的效果（NCT02087241）。这些试验是多项I期和II期研究中的一部分，其结果不一，促使阿斯利康于2022年停止adavosertib的临床开发。
Gilad回忆道：“其他WEE1抑制剂存在挑战，因为它们不具选择性，因此产生毒性。所以我们回到绘图板前。PLK抑制剂已进入临床，作为单药效果不错，但它们也有血液学毒性和胃肠道毒性，然后你再叠加WEE1抑制——这是我们必须解决的一件事。我们必须拥有WEE1选择性抑制剂，而非WEE1/PLK双重抑制剂。”
Gilad补充道：“这是我们的假设，而且似乎很好地转化到了临床。并不是说PLK选择性抑制剂不好，它们对目标患者人群是好的。我要论证的是，当你抑制PLK时，在抑制WEE1的基础上，这不是相加，实际上是在减分。”
Aprea最初于7月31日宣布了扩大APR-1051试验的计划，并在本月早些时候报告第二季度财报时重申了扩展计划。Aprea本季度净亏损359.1万美元，较2025年第二季度323.9万美元的净亏损高出约11%，第二季度无收入报告，而2025年第二季度收入为118,111美元。
然而，Aprea第二季度末拥有4123.3万美元现金及现金等价物，较去年同期的1459.9万美元增长近两倍（增长182%）。这一增长源于该公司在第一季度完成了一笔超额认购的3000万美元私募配售，所得款项拟用于一般公司用途以及APR-1051和Aprea另一主要候选药物ATRN-119（Mosipasertib）的研发费用。
ATRN-119是一种大环ATR抑制剂，专为携带DDR相关基因突变肿瘤的患者设计。ATRN-119正被开发为口服、每日一至两次的治疗药物，用于晚期实体瘤（卵巢癌、结直肠癌和肺癌）和血液癌症（急性髓系白血病、骨髓增生异常综合征）。去年，Aprea自愿暂停了ATRN-119单药治疗的I/IIa期ABOYA-119剂量递增试验，称需要将有限资源集中于APR-1051的开发。
来源：GEN（英文原文，生物航编译，内容以原文为准）