NYU开源AI工具Tautomer-Predictor加速药物发现

纽约大学（New York University, NYU）的研究人员训练了一种人工智能模型，用于学习药物样分子中与稳定性相关的化学模式，并准确预测其氢原子应处的位置。该研究由NYU化学教授Yingkai Zhang博士领导，旨在解决分子设计与药物发现中长期存在的挑战：如何快速可靠地确定具有相同分子式但容易相互转化的不同形式分子的稳定形态。相关论文发表于《Chemical Science》，标题为“Deep learning of tautomer stability from crystallographic proton positions”。

互变异构体预测的难题

许多药物样分子可以以两种或多种密切相关的形式存在，称为互变异构体（tautomer）。一个氢原子从一个位点移动到另一个位点，同时伴随键合模式的变化。Zhang解释说：“尽管这看起来变化很小，但同一分子的不同互变异构体可以改变分子与蛋白质靶标的相互作用方式。因此，正确的互变异构体指认对于分子建模和基于结构的药物发现非常重要。”论文也指出，错误的互变异构体指认可能影响分子对接、自由能计算、虚拟筛选等基于结构的药物设计任务。

然而，确定正确的互变异构体仍然困难，部分原因是表征互变异构体结构的实验数据稀缺。例如，在蛋白质数据库（Protein Data Bank, PDB）中，区分不同互变异构体的氢原子位置通常不可用。PDB中的分子结构主要通过X射线晶体学等实验方法确定，但大分子X射线结构的分辨率通常不足以可靠定位氢原子。因此，氢原子位置——进而分子的互变异构状态——往往需要科学家推断。其他方法也有局限：量子力学评估互变异构体计算成本高昂，难以筛选完整化合物库；机器学习则受限于溶液中有实验表征的互变异构体数据集较小，通常仅包含几百个分子。

利用晶体学数据训练AI模型

相比之下，剑桥结构数据库（Cambridge Structural Database, CSD）中许多高分辨率小分子X射线晶体结构显示了氢原子的位置。作者指出：“由于许多CSD结构包含明确指认的氢原子，它们提供了晶体环境中互变异构状态的直接实验信息。”Zhang补充说：“我们意识到，高分辨率小分子晶体结构中实验解析的氢原子位置，为互变异构体稳定性提供了 largely untapped 的实验信息来源。”

研究第一作者、Zhang实验室博士后Xiaolin Pan博士系统挖掘了剑桥结构数据库，构建了包含超过110万个互变异构状态的数据集，比现有实验数据集大数个数量级。随后，Pan训练了一个图神经网络（graph neural network），直接从二维分子形式预测稳定互变异构体，无需三维结构或量子力学计算。团队评论道：“该模型在晶体结构、水溶液和药物样基准测试中表现出色，表明可以从晶体学质子位置学习到可迁移且具有化学意义的互变异构体稳定性规则。”

当研究人员将模型应用于PDBbind中5,075个具有多种可能互变异构状态的配体时，他们识别出126个案例（约2.5%），其中指认的配体互变异构体可能不正确。在每个案例中，模型重新指认了另一种稳定互变异构体，显示出改进的氢键模式。Zhang指出：“重新指认这些互变异构体通常产生更化学合理的相互作用。这并不意味着实验确定的蛋白质结构本身不正确；相反，我们的结果表明，先前指认的化学表示可能需要修正。”

例如，在PDB中的一个分子中，AI模型预测的互变异构体氢原子位置与原始指认不同。由于这一变化，配体与附近蛋白质残基形成额外的氢键，说明看似微小的变化可以改变分子与蛋白质环境的相互作用。

开源工具与大规模筛选

研究团队还展示了其开源工具Tautomer-Predictor的性能：在一个测试中，该工具在单个GPU节点上处理460万化合物的Enamine集合仅需3.2小时。作者总结道：“这些结果确立了晶体学质子位置作为学习互变异构体稳定性的丰富且未充分利用的化学知识来源，并为分子发现中的大规模互变异构体指认提供了实用途径。”

来源：GEN（英文原文，生物航编译，内容以原文为准）