单细胞图谱揭示早发性结直肠癌独特生物学

一项利用单核RNA测序（snRNA-Seq）的研究揭示了早发性结直肠癌（early-onset colorectal cancer，EO-CRC）在细胞与基因层面的独特特征，或可解释为何这类患者确诊时分期更晚、预后更差。相关成果发表于《Nature Medicine》。

构建迄今最大结直肠癌单细胞图谱

EO-CRC指50岁前确诊的结直肠癌，其发病率在全球范围内上升，目前是美国该年龄段人群癌症死亡的首要原因。既往研究提示EO-CRC在生物学上可能不同于平均发病年龄结直肠癌（average-onset CRC，AO-CRC，即50岁及以上确诊），但分子差异始终缺乏清晰界定。

来自布莱根妇女医院（Brigham and Women’s Hospital）、麻省总医院（Massachusetts General Hospital）和哈佛医学院（Harvard Medical School）的共同资深作者Ana Anderson博士表示，理解结直肠癌为何在年轻成人中发病率不断上升的需求十分紧迫，而这要从理解疾病在整个生命周期中的生物学开始。研究团队跳出传统年龄分界，发现了此前研究可能遗漏的生物学模式。

研究者采用snRNA-Seq对189例原发性结直肠癌肿瘤进行测序，其中包括54例EO-CRC和135例AO-CRC，患者年龄横跨八个十年。图谱共包含850222个高质量细胞核，基因数中位数为1582个。共同资深作者、丹娜法伯癌症研究院（Dana-Farber Cancer Institute）年轻发病结直肠癌中心主任Kimmie Ng（医学博士、公共卫生硕士）表示，这是迄今发表的最大结直肠癌单细胞图谱，也是50岁以下年轻患者样本量最大的一项研究，样本覆盖从20多岁到90岁以上的完整年龄谱。

间质比例升高与EMT通路活跃

研究发现了EO-CRC肿瘤特有的若干新特征，包括独特的肿瘤组成、上皮细胞与成纤维细胞的基因表达差异，以及提示肿瘤微环境（tumor microenvironment，TME）易于发生上皮间质转化（epithelial to mesenchymal transition，EMT）的细胞间相互作用。EMT过程可促进癌症进展与转移。

作者指出，年轻患者肿瘤中间质细胞相对上皮细胞含量增加是一个“显著特征”，已知该特征与多种实体瘤的化疗耐药相关。间质成分升高与EO-CRC中EMT通路活性增强相一致。研究者认为，EO-CRC中多条促进EMT通路的高活性，为这类患者尤其是最年轻患者生存期较差提供了机制层面的解释。

长链非编码RNA成为意外发现

研究者称“最令人感兴趣的发现”是年轻患者肿瘤细胞中长链非编码RNA（long non-coding RNA，lncRNA）表达升高。这类分子可在不产生蛋白质的情况下调控基因，部分lncRNA在不同类型癌细胞中反复出现，其中许多属于功能仍大多未知的“暗”RNA。

Ng表示，这一发现之所以引人关注，是因为lncRNA此前未被与早发性结直肠癌联系起来，且许多差异表达的lncRNA在文献中尚未被表征。团队正在开展进一步研究，以理解它们在EO-CRC中可能发挥的作用。

她总结说，该研究为后续功能研究奠定基础，以刻画间质细胞比例增加、差异表达基因及细胞间通讯增强等发现背后的作用机制。研究者希望，更深入理解早发性结直肠癌的独特分子特征，将推动用于早期检测与治疗的新型靶向策略。

来源：Inside Precision Medicine（英文原文，生物航编译，内容以原文为准）