肿瘤可隐藏p53新抗原逃逸T细胞识别

抑癌基因TP53的突变是癌症中最常见的遗传改变之一，使突变p53成为个性化免疫治疗颇具吸引力的靶点。然而，一项新研究提示，识别出肿瘤突变可能只是寻找有效T细胞靶点的第一步。由丹娜-法伯癌症研究院（Dana-Farber Cancer Institute）和哈佛医学院（Harvard Medical School）领导的研究人员发现，肿瘤能够主动限制p53衍生新抗原在其表面的呈递，从而使癌细胞逃逸T细胞的识别。相关成果发表在《Immunity》上，同时揭示了可能被操控以让肿瘤更易被免疫系统发现的抗原加工机制。

预测的新抗原未必能到达细胞表面

T细胞识别的是由人类白细胞抗原（HLA）分子呈递的短肽，而非直接读取肿瘤DNA中的突变。因此，一个被预测能产生强新抗原的突变，只有在相应肽段被加工、装载到HLA分子上并以足够水平展示在肿瘤表面时，才具有治疗价值。

研究人员采用基于质谱的超灵敏免疫肽组学平台，结合肿瘤基因组学、结构生物学和工程化T细胞，直接研究p53肽段的呈递情况。预测与呈递之间的差距相当大：在相关HLA分子上预测的175个野生型p53肽候选物中，仅5个被稳健检测到。若干常见的p53热点突变也位于未产生可检测表面靶点的区域。结果表明，仅凭基因组测序和计算HLA结合预测，可能高估可操作新抗原的数量，凸显了在选择精准T细胞治疗靶点时通过实验确认肽段呈递的价值。

ERAP1提供免疫逃逸途径

研究人员确定了肿瘤丢失原本有希望靶点的几种机制。对于p53 I195F突变，他们发现内质网氨肽酶1（ERAP1）——一种在HLA呈递前修剪肽段的酶——可在新抗原到达细胞表面之前将其破坏。在实验室实验中，敲除ERAP1或通过药理学抑制该酶，可恢复p53特异性T细胞对肿瘤细胞的识别。

对于研究较多的p53 R175H新抗原，则出现了另一种限制。尽管研究人员针对该靶点生成了高灵敏度的T细胞受体，但突变肽与HLA-A*02:01结合较弱，导致肽-HLA复合物不稳定、寿命短，T细胞激活和肿瘤细胞杀伤减少。

拓展精准免疫治疗工具箱

这些发现支持研究人员所称的“免疫肽组转移”（immunopeptidome shifting）治疗概念，即通过药理学方式改变肿瘤展示的肽段，而非仅专注于增强免疫反应。潜在方法包括ERAP1抑制剂、改变肽与HLA分子结合的化合物以及修饰RNA剪接的药物。此类策略可能暴露新的肿瘤特异性靶点，并改善对检查点抑制剂、工程化T细胞疗法或其他抗原导向治疗的反应。

该工作仍处于临床前阶段，并未证明操控抗原呈递能将免疫学上的“冷”肿瘤转化为患者中可应答的肿瘤。但它凸显了精准免疫治疗中一个日益重要的考量：癌症突变的存在并不一定意味着免疫系统能够看到它。

来源：Inside Precision Medicine（英文原文，生物航编译，内容以原文为准）