巨核细胞或成早期癌症生物标志物

名古屋大学（Nagoya University）的研究团队发现，巨核细胞（giant-nucleus cells）对铁的反应可能预示着原本难以检测的癌症。该团队在大鼠肾癌模型中的研究表明，在铁诱导损伤中存活的巨核细胞可能构成早期癌症的基础。虽然这项研究仅针对肾细胞，但团队认为这一发现可能也适用于其他癌症。相关论文发表在《Redox Biology》期刊上，第一作者为名古屋大学医学研究生院荣誉教授Shinya Toyokuni（MD，PhD）。

研究设计与方法

Toyokuni向Inside Precision Medicine表示：“在我们的大鼠肾脏模型中发现的异常核形态与分子程序的关联，同样可在人类乳腺上皮组织中检测到，这支持了BRCA1相关核增大状态可能不局限于肾脏的观点。”研究使用了两组大鼠：野生型大鼠和携带单个突变BRCA1基因的大鼠。这些大鼠被给予铁氮三乙酸（ferric nitrilotriacetate），一种导致肾脏损伤的致癌铁化合物。随后，团队在不同时间点检查了它们的肾脏组织样本。形态学分析包括7名携带生殖系BRCA1突变的患者和15名非携带者。总共检查了7,662个导管上皮细胞核：其中2,141个来自BRCA1突变携带者，5,521个来自非携带者。

他们通过分析更多动物并将结果与人类癌症数据集比较来验证发现。利用空间转录组学（spatial transcriptomics），他们绘制了单个细胞中的基因活性，并进行计算分析以量化样本中细胞核的大小、形状和密度。

关键发现

团队在给予铁氮三乙酸后一周内观察到巨核细胞出现。这些细胞增加了癌症相关基因如Myc和Met的表达，并发展出对铁死亡（ferroptosis）——一种铁依赖性细胞死亡形式的抵抗。BRCA1突变大鼠产生的巨核细胞具有与野生型大鼠不同的生物学特征，表明BRCA1缺陷损害DNA修复，使更多癌前巨核细胞得以存活。即使巨核细胞附近的形态正常细胞也表现出可能促进其存活的基因表达变化。

Toyokuni说：“在单个细胞核水平上，来自BRCA1突变携带者的导管上皮细胞核在偏心率、实心度和范围上显示出显著差异，表明核轮廓更不紧凑且更不规则。更重要的是，在BRCA1突变组中，癌症相关的Karyo2转录程序的活性与核偏心率强烈相关，而共享的KaryoCore程序与核实心度相关。这些关系在非携带者组中未观察到。”

通过分析基因活性和核形态，研究人员将巨核细胞分为六种类型。一种类型显示极大的细胞核和应激诱导生长停滞的迹象，与先前研究中的特征一致。另一种显示癌症相关基因活性增加和 elongated 细胞核，指向潜在的癌前状态。

通过额外的电子显微镜和细胞呼吸测量，团队确认来自BRCA1突变大鼠的细胞表现出线粒体重塑，导致铁处理和呼吸功能受损。

临床关联与未来方向

研究人员还分析了TCGA-KIRC（一个大型公共肾癌患者数据库）的数据。他们发现，肿瘤与癌症倾向性巨核细胞共享基因模式的患者生存时间较短，而那些具有更健康巨核细胞模式的患者预后更好。这些结果表明并非所有巨核细胞都携带相同风险。

在一项小型初步研究中，研究人员还在7名携带遗传性BRCA1突变的个体乳腺组织中观察到类似的异常核特征，与15名无突变者相比。

Toyokuni表示：“利用空间转录组学，我们首次将巨核细胞分为六种类型，并详细描述了其癌症相关特征。通过将这些特征与人类数据比较，我们发现这些细胞类型可能有助于预测患者预后。”

未解决的问题包括：巨核细胞如何发展为肿瘤细胞，抑制线粒体变化或铁死亡抵抗能否预防癌症，以及核形状和基因模式是否能在更大患者群体中帮助诊断或预测肾癌。

来源：Inside Precision Medicine（英文原文，生物航编译，内容以原文为准）