蛋白质组学揭示绝经后卵巢数十年重塑

长期以来，绝经后的卵巢被视为一个“退休”器官——一个停止释放卵子后基本处于闲置状态的纤维化残余组织。然而，一项对卵巢蛋白质的深度分析讲述了不同的故事。研究人员利用高分辨率蛋白质组学发现，在生殖功能结束后的数十年里，卵巢仍在持续重组其结构、代谢和免疫活动。

该研究由西北大学（Northwestern University）和巴克衰老研究所（Buck Institute for Research on Aging）的科学家完成，分析了28名50至75岁绝经后女性的健康卵巢组织。论文题为《人类卵巢在绝经后数十年表现出动态分子重塑》（The Human Ovary Exhibits Dynamic Molecular Remodeling in the Decades Post-Menopause），发表于《Aging Cell》。

“我敢说大多数人认为这些卵巢只是待在那里什么也不做，就像阑尾一样，”共同通讯作者、西北大学范伯格医学院生殖科学医学副教授Francesca Duncan博士说。“但这正是这项研究的特别之处。”

从激素转向蛋白质组

研究团队没有仅关注激素，而是测量了组织的蛋白质组。他们使用数据非依赖性采集质谱（data-independent acquisition mass spectrometry）结合并行累积-串行碎裂技术（parallel accumulation–serial fragmentation，简称diaPASEF）分析样本。该方法系统性地捕获样本中的肽段信号，使团队能够定量5,812个蛋白质组。随后，研究人员通过差异丰度检验、多变量建模、连续年龄回归和通路分析，识别跨年龄组共有的变化以及随年龄进展的变化。

分析结果指向从细胞维持向主动重塑的转变。50多岁女性的卵巢含有更多与RNA加工、基因调控、蛋白质稳态和组织结构相关的蛋白质。70岁及以上女性的卵巢则显示出更强的脂质代谢和先天免疫特征。研究人员将反复出现的信号整合为“巴克绝经后卵巢分子特征”（Buck Postmenopausal Ovary Molecular Signature，BuckPOMS）。作者写道，这是一个“由26种蛋白质组成的共识分子特征，以结构和上皮相关程序的丧失以及细胞外基质重塑、炎症信号和补体激活的增强为标志”。他们还通过免疫组织化学验证了两种细胞外蛋白质：WNT4和纤维调节蛋白（fibromodulin）。

“所有这些方法都清楚地表明，卵巢并非停滞不前，”共同通讯作者、巴克研究所质谱中心主任、教授Birgit Schilling博士说。

“卵巢不仅仅是一个生殖器官，”Schilling补充道。“它确实影响着人的衰老方式，因为它与大脑、骨骼等其他器官都有联系，而女性绝经后常常经历许多骨骼问题。因此，我们认为这些器官之间存在联系。”

为卵巢衰老绘制参考图谱

该研究推进了一个此前主要集中于生育力丧失、绝经过渡期或跨越整个生命周期的比较的领域。通过将分析范围缩小到绝经后的数十年，研究人员制作了一份持续卵巢衰老的参考图谱。组织学上正常的卵巢也显示出与衰老相关程序以及先前与卵巢癌相关的蛋白质的重叠，尤其是在60多岁的女性中。作者强调，这并非恶性肿瘤的证据；相反，健康衰老和癌症可能共享炎症和基质重塑生物学。随着女性在绝经后通常生活数十年，以及研究人员考虑卵巢如何影响骨骼、大脑、心血管和更广泛的系统性衰老，这一区分至关重要。

“绝经后卵巢中发生的这种持续的分子重塑挑战了卵巢在生殖后期是无辜旁观者的观念，反而表明它可能在女性系统性衰老和慢性疾病风险中扮演更积极的角色，”作者写道。

未来的前瞻性研究需要记录绝经年龄、激素治疗史、更大且更多样化的队列以及纵向健康结局，以区分 chronological aging 与绝经后时间及治疗效果。“我们尚不知道女性一生中是否有一个时间点，这个器官不再有益，实际上变得有害，”Duncan说。“这些结果确实指向了提出这个问题的必要性。”

来源：GEN（英文原文，生物航编译，内容以原文为准）