口服TREM2激动剂阿尔茨海默病早期试验积极

阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease）的一个标志性特征是淀粉样蛋白β（amyloid-β, Aβ）斑块的细胞外沉积。当前的治疗方案包括抗Aβ疗法，这些疗法已证明具有疾病修饰的概念验证效果，但临床获益有限。因此，研究人员致力于寻找其他靶点，近期将目光聚焦于微胶质细胞（microglia）——大脑中驻留的先天免疫细胞，其职责包括维持神经网络和清除细胞碎片。

靶向微胶质细胞的小分子疗法

一项新研究显示，一种靶向大脑微胶质细胞的小分子疗法在小鼠模型中保护了神经元，并在人体中表现出安全性。该研究包含一项涉及115名参与者的I期试验结果。具体而言，新工作报道了“VG-3927，一种口服、可穿透中枢神经系统的小分子TREM2激动剂，它作用于TREM2及其衔接蛋白DAP12的跨膜结构域，促进高阶受体复合物形成和下游信号传导”。

该研究发表在《Science Translational Medicine》上，论文题为“Preclinical and first-in-human evaluation of VG-3927/SAR448851, an oral small-molecule TREM2 agonist for Alzheimer’s disease”。该疗法处于一类新型实验药物的前沿，这类药物通过小分子而非抗体靶向微胶质细胞，而后者在转化过程中面临各种障碍。

TREM2受体与阿尔茨海默病风险

微胶质细胞含有跨膜受体TREM2，它支持细胞对疾病信号作出反应并分解淀粉样蛋白β的能力。遗传学研究已鉴定出多个TREM2的罕见编码变异，例如p.R47H（Arg47→His），这些变异会损害TREM2信号传导，并与晚发性阿尔茨海默病风险升高相关。

在此，多个研究团队的大型合作工程化设计了两种激活人TREM2的小分子：VG-3927和VG-3909。当给予培养的神经元和微胶质细胞时，这些化合物减少了神经元损伤和炎症信号标志物，并增强了小鼠模型中微胶质细胞分解淀粉样蛋白β的能力。

作者更具体地指出：“在人iPSC衍生的神经元-微胶质细胞-星形胶质细胞培养物中，VG-3927减少了炎症细胞因子和神经元损伤标志物。在表达hTREM2常见变异的5xFAD淀粉样变性小鼠（5xFAD;hTREM2CV）中，VG-3909诱导了微胶质细胞的神经保护性转录重编程，尤其是在斑块微环境中；增强了Aβ吞噬作用；并提升了脑葡萄糖代谢。”

I期临床试验结果

随后，团队在I期试验中测试了递增剂量的小分子。在这项首次人体、随机、双盲、安慰剂对照的I期试验（NCT06343636）中，VG-3927在单次和多次递增剂量高达140毫克时均耐受良好，并穿透了中枢神经系统。它还降低了阿尔茨海默病患者脑脊液中TREM2标志物的水平——这是TREM2靶向治疗这一新兴领域中的一个有希望的发现。

来源：GEN（英文原文，生物航编译，内容以原文为准）