小胶质细胞“啃食”毒性蛋白保护帕金森神经元

牛津大学（University of Oxford）的研究人员发现，大脑免疫细胞在帕金森病（Parkinson's disease）患者中具有一种此前未被认识到的保护作用。相关研究发表于《科学·转化医学》（Science Translational Medicine），为延缓这种神经退行性疾病的进展提供了潜在新策略。

小胶质细胞的精准清除机制

帕金森病影响全球超过1000万人，其特征是产生多巴胺的神经元进行性丢失，以及神经细胞内异常α-突触核蛋白（alpha-synuclein）聚集体的积累。小胶质细胞（microglia）虽已知能响应损伤并清除细胞碎片，但其在帕金森病中的作用较为复杂——持续激活可导致炎症和神经元损伤，而新发现表明，在某些情况下小胶质细胞可执行靶向保护功能。

牛津大学神经病学与转化神经科学教授、约翰·拉德克利夫医院（John Radcliffe Hospital）顾问神经学家George Tofaris博士及其同事，利用诱导多能干细胞（iPSCs）构建了人类干细胞模型，将产生多巴胺的神经元与小胶质细胞共同研究。当神经元内形成α-突触核蛋白聚集体时，小胶质细胞通过一种称为胞吐作用（trogocytosis）的过程，移除受影响的神经元的小部分，从而减少该蛋白的积累。小胶质细胞并非吞噬并摧毁整个受损神经元，而是有效地“啃食”掉含有异常蛋白的部分。

“引人注目的是这种反应的精确性，”该研究第一作者、牛津大学研究生Hung-Ju Chueh表示，“小胶质细胞并非简单地吞噬受损神经元，而是移除含有聚集α-突触核蛋白的神经元部分，这表明在疾病的某些阶段，小胶质细胞帮助神经元处理潜在有害物质。”

关键调控蛋白与保护靶点

该反应受P2RY12和CD22蛋白调控，它们有助于控制神经元与小胶质细胞之间的通讯。同时，IL-10细胞因子充当自我调节刹车，帮助防止免疫细胞损伤健康组织。通过单细胞RNA测序，研究人员还识别出一群与有益清除反应相关的活化小胶质细胞。

“我们还发现，糖蛋白非转移性黑色素瘤蛋白B（GPNMB）似乎是这种保护作用的重要组成部分，”Tofaris说。“全基因组关联研究此前已将GPNMB基因座的遗传变异与帕金森病关联，但GPNMB在疾病中的功能作用一直不清楚。”

研究团队发现，暴露于含有α-突触核蛋白聚集体的神经元时，小胶质细胞中GPNMB水平升高，且该蛋白与免疫细胞内的病理性α-突触核蛋白相互作用。在显示早期或已确立α-突触核蛋白病理的黑质（substantia nigra）组织内的小胶质细胞中，GPNMB也升高，黑质是帕金森病受影响最严重的脑区。利用CRISPR干扰技术特异性降低小胶质细胞中GPNMB表达后，这些细胞清除神经元α-突触核蛋白聚集体的效率降低。

综合来看，这些发现首次提供证据表明GPNMB积极促进小胶质细胞的保护性反应，因此可能为帕金森病研究中的未来疗法提供新靶点。然而，还需进一步工作来确定增强这种自然清除机制能否转化为有效治疗，在不引发与长期免疫激活相关的破坏性炎症的前提下，增强小胶质细胞的自然有益活性。

来源：Inside Precision Medicine（英文原文，生物航编译，内容以原文为准）