遗传性EGFR突变大幅增加非吸烟者肺癌风险

一项基于大规模人群遗传数据的研究发现，携带罕见遗传性EGFR基因突变的人群患肺癌的风险是非携带者的25倍，而在非吸烟者中，这一风险升高至62倍，使其成为目前已知最强的癌症风险因素之一。该研究由美国丹娜-法伯癌症研究所（Dana-Farber Cancer Institute）的研究人员领衔，相关论文发表在《科学》（Science）杂志上。

EGFR T790M：从家族病例到人群风险

EGFR T790M变异最早于2005年在一个有多例肺腺癌的欧洲家族中被发现。此后，其他病例报告也描述了携带胚系EGFR致病性变异（包括T790M）的家族，但由于该变异极为罕见，其人群频率和相关的肺癌风险一直不明确。为了量化风险，研究团队分析了9799名肺癌患者和3,362,732名无肺癌病史的对照者的遗传数据，这些参与者均为欧洲血统，并通过直接面向消费者的基因检测公司23andMe进行了基因分型。

结果显示，EGFR T790M变异的携带频率为1/15850，与肺癌总体风险增加25.2倍显著相关。相比之下，单纯吸烟与肺癌风险增加3.8倍相关，而已知的遗传风险基因BRCA1和BRCA2分别与乳腺癌风险增加7.6倍和5.2倍相关。研究共同负责人、丹娜-法伯癌症研究所的Jaclyn LoPiccolo博士表示：“我们从治疗患者和家族中知道胚系T790M可能带来显著的肺癌风险，但关联的强度令人震惊。”

吸烟状态影响风险倍数

研究还发现，携带EGFR T790M的影响因吸烟状态而异：在非吸烟者中，肺癌风险增加61.7倍；在吸烟者中，风险增加10.6倍。共同资深作者、同样来自丹娜-法伯的Alexander Gusev博士说：“这里的一个显著发现是，单个突变就能产生如此强大的效应。据我所知，这是迄今发现的最强的癌症风险增加突变之一，如果不是最强的话。”LoPiccolo指出，目前尚不清楚为何该突变在从未吸烟者中具有不同的生物学效应。“从未吸烟者的肺癌基线风险要低得多，因此一个强大的遗传风险因素的效应在相对值上可能显得更大，”她说，“重要的是，这不应被解读为吸烟具有任何保护作用，吸烟仍然是肺癌的主要风险因素，携带该突变的人应被强烈建议不要吸烟。”

表型特异性与地理富集

值得注意的是，研究团队未观察到EGFR T790M与17种非肺癌（包括乳腺癌、结直肠癌、血液癌、卵巢癌或前列腺癌）或各种非癌性肺部疾病（如慢性支气管炎、COPD和间质性肺病）之间存在显著关联。研究人员表示，这凸显了“癌症相关致病性胚系变异之间不同寻常的表型特异性，与EGFR在肺上皮生物学中的已知作用一致”。

研究还对641名EGFR T790M携带者进行了地理和血统分析，发现该突变在美国显著富集，携带频率为1/8920，相对于英国和爱尔兰裔人群更高，并且在来自南部阿巴拉契亚地区的人群中尤为常见，携带频率为1/2078。研究人员指出，这些血统发现可能对“风险分层和筛查具有直接意义，尤其是在从未吸烟者中”，并展示了“人群规模基因组学如何将祖先和地理历史与现代疾病风险联系起来”。

接下来，LoPiccolo团队计划研究T790M相关风险是否随年龄变化、终身风险是多少，以及为什么一些携带者会患上肺癌而另一些不会。LoPiccolo表示：“最终，我们的目标是确定这些信息能否被纳入计算机断层扫描筛查指南，以识别高风险人群并在最早、最可治愈的阶段发现肺癌。”她指出，许多这些问题将在正在进行的、前瞻性的INHERIT研究中探讨。

来源：Inside Precision Medicine（英文原文，生物航编译，内容以原文为准）