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SARS-CoV-2突变株

   日期:2021-06-28     作者:卡梅德     浏览:461     评论:0    
核心提示:最近,卡梅德生物科技公司发现新型冠状病毒SARS-CoV-2菌株发生多种变异,包括501Y.V1、501Y.V2和501Y.V3在世界各个地区被检测到,引起了全世界的高度关注。501Y.V1首先在英国被发现,其特点是包括N501Y在内的7个位点替换以及S蛋白中的3个缺失。与先前存在的毒株相比,病毒的传播性增加了56%。
         最近,卡梅德生物科技公司发现新型冠状病毒SARS-CoV-2菌株发生多种变异,包括501Y.V1、501Y.V2和501Y.V3在世界各个地区被检测到,引起了全世界的高度关注。501Y.V1首先在英国被发现,其特点是包括N501Y在内的7个位点替换以及S蛋白中的3个缺失。与先前存在的毒株相比,病毒的传播性增加了56%。另一个SARS-CoV-2突变株(501Y.V2)在S蛋白中发生了N501Y、K417N和E484K的替换,迅速在南非成为超级强的du株。此外,501Y.V3突变株刚开始在巴西被检测到,并通过SNP位点N501Y、K417T和E484K导致感染迅速增加。其中,N501Y、K417N/T和E484K特别值得关注,因为N501Y在这三个变体中是共享的,而K417N/T和E484K与N501Y同时出现在501Y.V2和501Y.V3中。

  显著的N501Y突变也出现在SARS-CoV-2的小鼠适应期。从COVID-19病人的临床分离物开始,病du在老年小鼠肺部的连续传递导致了包括N501Y在内的一系列适应性突变的出现。深度测序显示,N501Y突变在小鼠肺部单次传代后很容易出现,在随后的几次传代中突变的比例逐渐增加。结构建模表明,N501Y可能增加了与小鼠ACE2的结合亲和力,这也是小鼠感染性和du力增加的原因。在深度突变的帮助下,Starrs等人发现N501Y突变也可能增强SARS-CoV-2的人类ACE2亲和力。

  在小鼠适应模型中,可以观察到K417N与N501Y在本土病du连续传代30代后出现。这种同时具有N501Y和K417N替代的病du株迅速成为病du种群中的优势株。

Fig 1_Shared mutations of SARS-CoV-2 strains in mouse and human_

  值得注意的是,这也与这两个突变在人类中的出现顺序相一致。2020年4月7日在巴西、4月21日在美国、6月8日在英国都发现了N501Y变异的病毒、,而同时具有N501Y和K417N的病du在2020年10月初被首次发现。与只有N501Y的病du相比,同时具有N501Y和K417N的病du株的快速竞争可能为目前同时具有这两种替换的病du株的爆发提供合理的解释。

  除了S蛋白中的两个重要位点替换外,还发现其他四个氨基酸替换出现在小鼠适应性病du株(MASCp36)和人类中,包括SARS-CoV-2的nsp4中的H470Y、nsp6中的L37F、nsp10中的P84S和N蛋白中的D128Y。先前分析了2021年1月11日之前在GISAID收集的具有这6个突变的病du株的时空分布。L37F在世界各地的病du中被反复检测到,而P84S和D128Y则一直存在于人类中。尽管这些突变的生物学影响仍然难以捉摸,但在小鼠适应模型和COVID-19患者中检测到的相同突变模式的巧合出现提醒我们,小鼠适应模型在监测人类的病du循环和适应方面具有潜在的指示价值。

  同时,卡梅德生物科技研究者及其同事进行的另一项小鼠适应性研究也在小鼠模型中检测到一组适应性突变。总共有4个突变,包括nsp4中的T285I、nsp7中的K2R、nsp8中的E23G和ORF6中的F7S,在10个体内通道后被发现。在检测到的4个突变中,T285I被观察到出现在COVID-19患者身上,而其他3个突变似乎只在小鼠身上观察到。N501Y突变在本研究中没有记录。两个传代研究之间的差异可能与起始病du有关。

  研究中使用的病du不是野生型病du株,而是在S蛋白中带有Q493K突变的工程SARS-CoV-2株。此前,在SARS-CoV和MERS-CoV小鼠模型中也报道了适应小鼠的病du。在MERS-CoV的人类和小鼠模型中没有发现趋同的进化,这可能是由于本实验中的工程小鼠。然而,在使用临床SARS-CoV在小鼠中连续传代的SARS-CoV小鼠模型中,MA15的S蛋白的唯一突变(Y436H)也可以在人类的早期SARS-CoVdu株中检测到。

  此外,最近来自水貂的发现也为SARS-CoV-2的适应性提供了线索。报告了从人类引入的SARS-CoV-2在水貂场内的循环和进化。在他们的研究中,推断病du在NB1和NB2养殖场的循环是独立出现的。在分析了来自NB1和NB2养殖场的水貂的突变后,20个突变菌株中的10个被检测到在人类中传播。

  值得注意的是,在S蛋白中检测到的5个突变位点替换中的4个也在从人类分离的病du株中观察到。在NB1中检测到的V367F被Starrs等人确定为增强了S蛋白的表达,而S蛋白中的Y453F发生在水貂感染的du株中,也出现在1000多个人类感染的SARS-CoV-2株系中。

  一个问题是,是否可以用动物模型来研究病du变异的原始来源?在一些特殊情况下,如荷兰的雪貂养殖场,环境相对隔离,可以证实S蛋白中的Y453F突变首先在动物中突变,然后传播给人类。然而,在大多数情况下,如果没有详细的流行病学资料,就不能用动物模型来探索病du变异的原始来源。

  总的来说,这些在人类传播和动物适应过程中出现的趋同突变,有助于了解推动SARS-CoV-2快速进化的关键因素。传统上,动物模型是评估病du力、致病机制和疫苗有效性的有用工具。然而,最近的动物适应性实验表明,从受感染的动物中分离出的适应性SARS-CoV-2中观察到的突变也可能为病du在人类社会的传播中如何适应提供宝贵的信息。

  特别是那些原生病du适应性的S蛋白的突变可能在不同的宿主(如小鼠、水貂或人类)之间有趋同的替换。由于SARS-CoV-2的2万多个突变已经被确认,其中大部分可能在病du进化中没有优势,来自动物模型的适应性突变可能有助于过滤如此大量的突变库中的 "噪音"。从动物身上学习这些警告信号可能有助于在新出现的病du变异体在人类中广泛传播之前做出快速反应并做好充分准备。然而,也应该注意到,为了适应不同的宿主,病du可能会发生不同的变异。动物模型中的适应性突变在多大程度上模仿了人类的突变,这需要进一步调查。

  卡梅德生物科技(天津)有限公司作为国家级高新技术企业,专注于为科学家和研究机构提供天然蛋白提取与发酵、重组蛋白定制表达服务,单、多克隆抗体开发,噬菌体文库构建与筛选服务;同时,基于我公司成熟的五大核心技术服务平台,成功研发了众多用于科学研究的重组蛋白、抗体、抗体药物靶点蛋白、工业酶、诊断原料等相关试剂。

 
标签: SARS-CoV-2
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