蛇自身抗毒蛋白或成抗蛇毒血清新策略

近一个世纪前，博物学家发现某些蝰蛇和响尾蛇对自身毒液具有抵抗力，其血清能保护实验动物免受蛇毒致命影响。几年前，研究人员表征了这类蛇的血清，发现了可抑制导致组织损伤和出血的蛇毒毒素的蛋白质。马里兰大学进化发育生物学家Sean Brendan Carroll表示：“蝰蛇利用这些蛋白质保护自己已有5000万年，它们是非常出色的抑制剂。”

利用蛇的天然抗毒能力

Carroll团队探索了一种利用蛇自身进化出的毒素阻断蛋白来治疗毒蛇咬伤的方法。他们发现，来自一种响尾蛇的蛋白质混合物能中和其自身毒液以及其他进化上相距较远的蝰蛇毒液。相关结果发表在《美国国家科学院院刊》（Proceedings of the National Academy of Sciences）上，为开发针对致命蛇咬伤的有效抗蛇毒血清提供了策略。未参与该研究的印度科学研究所毒液研究员兼进化生物学家Kartik Sunagar表示，利用蛇自身的毒素抑制蛋白制备抗蛇毒血清“是一种有前景的策略”。

许多蛇毒含有驱动组织损伤和出血的金属蛋白酶。20世纪70年代，研究人员从蝮蛇血清中分离出一种糖蛋白Fetuin-A，可抑制蛇毒金属蛋白酶。2022年，Carroll团队发现这个被他们称为FEUTAs的蛋白质家族比此前认为的要大得多。研究人员想知道这些蛋白质能否替代当前抗蛇毒血清——后者需要给动物注射蛇毒、分离血清并从中获取抗体，过程昂贵且常引发对外源抗体的免疫反应。

蛋白质组合中和致命毒液

在本研究中，研究人员将单个重组FETUA蛋白与致死剂量的西部菱斑响尾蛇毒液预孵育，再注射到小鼠体内。虽然不同蛋白质减少出血的程度各异，但没有单一蛋白质能防止死亡。于是，Carroll和同事测试了这些蛋白质的混合物，发现两种FETUA蛋白组合可中和毒液的致命性。所有小鼠不仅存活，而且没有整体中毒症状。Carroll说：“这非常令人惊讶，因为毒液可能含有50种或更多毒素，属于10个或十几个家族。我们没想到仅金属蛋白酶抑制剂就能阻断毒液的致命性。”随后，研究人员用东部菱斑响尾蛇毒液进行类似实验，发现三种蛋白质的混合物能为动物提供完全保护。

响尾蛇血清蛋白识别广谱蛇毒毒素

受此鼓舞，研究人员测试了响尾蛇FETUA蛋白抑制四种进化上与西部菱斑响尾蛇相距较远的蝰蛇毒液中金属蛋白酶的能力。体外和体内实验均显示，响尾蛇FETUAs能识别并抑制远缘蝰蛇的蛋白质，尽管部分小鼠仍死于某一种蛇的毒液。Carroll说：“这可能说明抑制剂与毒素之间的界面在进化中相当保守。这增加了这些蛋白质的潜在用途，因为它们能识别来自不同物种的广谱毒素。”

Sunagar指出，该方法虽然新颖，但“缺点是仅对产生这类毒液的蛇有效”。他还提到，研究人员在注射前将FETUA蛋白与蛇毒预孵育，这并不能模拟实际蛇咬伤。这一点尤其重要，因为某些蝰蛇毒液会触发中性粒细胞胞外诱捕网形成，阻塞血管并将蛇毒毒素困在体内某一部位。Sunagar解释说：“因此，你的药物必须足够好，能够清除并接触到这些毒素以中和它们。”总体而言，他认为这是一个“引人入胜的进化生物学故事和临床前概念验证”，但需要更多工作才能进入临床阶段。

Carroll也认同“这仍处于研究阶段”，并补充说他们的结果仅适用于部分蛇科。研究人员还在探索针对其他蛇毒毒素的类似策略。Carroll说：“我们许多药物来自大自然。我有些乐观地认为，这是大自然又为我们找到了一个好线索。这是否是完整解决方案？只有研究能回答，但这是一个很好的线索，因为这些毒素抑制剂非常出色。”

来源：The Scientist（英文原文，生物航编译，内容以原文为准）