两项分别发表于《细胞》（Cell）和《细胞·干细胞》（Cell Stem Cell）的研究，利用脑组织模型和老年小鼠模型，揭示了阿尔茨海默病遗传风险因子APOE4如何损伤脑血管并促进异常蛋白积聚。研究由西奈山伊坎医学院（Icahn School of Medicine at Mount Sinai）的科学家领衔。

周细胞转化导致血管纤维化

《细胞》论文题为“A pericyte-to-myofibroblast transition links APOE4 to cerebrovascular degeneration”。研究人员整合现有数据集，构建了人脑血管的单细胞转录组图谱，绘制了形成和支持血管的各类细胞的基因活动详细图谱。分析发现，APOE4导致周细胞（pericytes）转化为形成瘢痕的肌成纤维细胞样细胞。周细胞原本负责稳定小血管并维持血脑屏障。这种转化促进了血管纤维化，并增加了血管周围的淀粉样蛋白积聚，可能损害血流并促进神经退行性变。

在老年APOE4小鼠中，科学家观察到阻断TGF-β信号通路的效果。TGF-β信号参与细胞通讯和组织重塑。阻断后，周细胞覆盖得以恢复，纤维化和血管淀粉样蛋白均减少，表明APOE4相关的脑血管退化可能具有治疗可逆性。

“脑部血管损伤并非阿尔茨海默病的晚期后果；它是由APOE4引起的、可能可逆的生物学活跃过程，”西奈山神经科学、干细胞生物学与再生医学副教授Joel Blanchard博士表示，他是该研究的通讯作者。该论文第一作者、西奈山Blanchard实验室神经科学MD/PhD候选人Braxton Schuldt补充说：“通过实验，我们能够阻断这一蛋白积聚过程，揭示了可能的新治疗选择和保护高遗传风险人群脑循环的策略。”

星形胶质细胞胆固醇代谢异常促进蛋白聚集

《细胞·干细胞》论文题为“Cholesterol dysregulation in APOE4 astrocytes promotes α-synuclein pathology in miBrains”。西奈山团队与合作者利用miBrains模型，研究APOE4如何促进阿尔茨海默病和帕金森病等疾病中的异常蛋白积聚。miBrains是由诱导多能干细胞衍生的三维人脑组织，包含神经元、胶质细胞、髓鞘形成细胞和血管形成细胞等主要细胞类型，并能模拟携带APOE4的人脑行为。

携带APOE4的miBrains积累更高水平的异常α-突触核蛋白（alpha-synuclein），该蛋白通常与路易体痴呆和帕金森病相关。实验显示，APOE4导致胆固醇在星形胶质细胞中积聚，过量胆固醇损害星形胶质细胞的溶酶体废物处理系统，降低其分解α-突触核蛋白的能力。蛋白反而聚集并扩散至神经元，导致有害蛋白沉积。研究将星形胶质细胞的胆固醇代谢和溶酶体功能确定为阿尔茨海默病和帕金森病的潜在治疗靶点。

“我们技术的关键进步在于，具有预定细胞组成和疾病相关因子的miBrains可以冷冻保存，”该研究第一作者、西奈山神经科学、干细胞生物学与再生医学助理教授Louise Mesentier-Louro博士说。“这一能力提高了复杂疾病建模的可重复性和可扩展性，支持更高效的药物开发和验证。”

来源：GEN（英文原文，生物航编译，内容以原文为准）