多伦多大学（University of Toronto）医学生物物理系教授、玛格丽特公主癌症中心（Princess Margaret Cancer Centre）资深科学家Housheng Hansen He，因在癌症表观遗传学与RNA医学基础研究领域的突出贡献，荣获今年美国癌症研究协会（AACR）基础癌症研究杰出成就奖。该奖项特别表彰他揭示了表观基因组景观及非编码RNA等特征如何控制致癌转录。近日，He教授接受专访，深入探讨了癌症进展背后的表观基因组学、所用技术、研究挑战及未来治疗开发方向。

表观遗传调控在癌症中的功能

He教授指出，癌症究竟是遗传病还是表观遗传病一直存在争论，但实际上是两者结合。表观遗传调控广泛包括DNA甲基化、组蛋白修饰、染色质组织与重塑，非编码RNA也参与其中。功能上，表观遗传改变在不改变DNA序列的情况下，改变活跃的基因和转录程序，可通过激活致癌程序、沉默抑癌通路、改变分化与细胞身份、增加细胞可塑性等促进癌症发生发展。遗传与表观遗传机制紧密相连：遗传改变可破坏表观遗传调控因子，而细胞表观遗传状态可决定遗传改变如何表达。因此，癌症并非单纯遗传或表观遗传疾病，两种机制在癌症发展过程中通常协同作用。

可塑性：区分与异质性的关键

谱系可塑性是癌症生物学中日益重要的概念，它使肿瘤细胞能改变细胞身份或状态，尤其在治疗压力下，从而逃逸针对特定谱系的疗法，成为疾病进展和治疗耐药的重要机制。He教授强调，可塑性与异质性密切相关但不同：可塑性指单个细胞能从一种状态或谱系转变为另一种，而异质性指不同细胞群体或状态已在肿瘤内共存。有时看似治疗诱导的可塑性，实际可能是预存群体的选择和扩增。在前列腺癌中，他们正试图确定大多数肿瘤细胞是否具有谱系转换能力，还是特定预存细胞状态更易演变为治疗耐药或神经内分泌疾病。若能早期识别这类预存高风险群体，一种策略是在治疗选择或进一步谱系重编程前靶向它们。第二种策略是探索基于RNA的疗法，包括癌症疫苗，以同时靶向多种肿瘤抗原和细胞状态。

非编码RNA与RNA景观研究技术

非编码RNA是基因和表观遗传调控的重要组成部分。许多非编码RNA具有高度细胞类型、背景和阶段特异性，与广泛表达的蛋白编码基因不同。在癌症中，其功能可能仅在特定细胞状态、疾病阶段或治疗条件下显现。这种背景特异性也解释了为何一些非编码RNA被忽视。研究的重要问题不仅是非编码RNA做什么，还包括它在癌症发展过程中何时、在何种细胞背景下功能重要。技术上，He教授团队结合转录组分析和功能基因组学：下一代测序检查转录组全貌（包括编码和非编码RNA及其相互作用），然后利用功能筛选方法，包括短发夹RNA和基于CRISPR的筛选，系统识别对癌细胞生长、存活等表型重要的非编码RNA。对最有趣的候选者，则用细胞系、类器官、PDX和基因工程模型深入机制研究，实现从大规模发现到理解单个编码和非编码RNA功能的跨越。

挑战与未来治疗方向

研究面临的最大挑战之一是技术性的，需大量时间排查和优化实验与计算方法，但这些挑战常推动技术创新。近年来，基于AI的工具，包括专用AI代理，在加速数据分析、方法开发和故障排除方面日益有用。第二个挑战是非编码RNA生物学仍不如蛋白编码基因成熟，可用注释、功能数据集、实验工具和分析框架更有限。因此，部分工作不仅是研究单个非编码RNA，还要开发新方法和社区资源，使系统研究非编码RNA功能更可行。未来治疗方面，团队正致力于使用RNA方法（包括siRNA、反义寡核苷酸和mRNA）的靶向癌症疗法。癌症疫苗是过去两年积极开发的领域。RNA疗法尤其令人兴奋，因为原则上可调节非常广泛的疾病相关靶点，包括一些传统药物难以解决的靶点。主要障碍是递送：如何高效选择性将RNA送到正确细胞和组织。脂质纳米颗粒（LNP）已取得实质性进展，但传统配方倾向于在肝脏积累。目前正在开发新的LNP配方和其他递送系统，以提高组织和细胞类型特异性。例如，他们正在探索增强向肺部递送的配方，可能支持肺癌或肺转移的RNA疗法。He教授最兴奋的是癌症疫苗，尤其个性化新抗原疫苗已显示鼓舞人心的临床结果，有望在未来几年成为癌症治疗的一部分。但当前方法并不完美，并非每位患者都适合或可能受益。大多数个性化疫苗依赖从个体肿瘤中识别突变衍生新抗原，并将其纳入mRNA或其他疫苗平台。他们特别感兴趣的一个问题是，是否应超越突变衍生新抗原，寻找其他肿瘤相关抗原来源。这可能大幅扩大受益患者数量。例如，一些注释为非编码的RNA可包含小开放阅读框，产生由人类白细胞抗原分子呈递的肽。这些非经典肽代表癌症疫苗抗原的激动人心的潜在来源，但其肿瘤特异性和免疫原性需仔细验证。

来源：BioTechniques（英文原文，生物航编译，内容以原文为准）