一种实验性RNA疗法通过将储存能量的白色脂肪转化为燃烧热量的米色脂肪，有望解决GLP-1类减肥药物的一个缺陷：在减脂的同时流失瘦体重。西北大学（Northwestern University）的研究人员在小鼠研究中发现，抑制一个通常限制脂肪燃烧产热的基因，可增加能量消耗并改善多项代谢健康指标。当该RNA疗法与司美格鲁肽（semaglutide）联用时，小鼠比单独使用任一疗法减掉更多体重和脂肪，同时保留了显著更多的瘦体重。

靶向ZFP423促进脂肪米色化

该研究发表于《美国国家科学院院刊》（Proceedings of the National Academy of Sciences）。研究团队靶向锌指蛋白423（ZFP423），这是一种抑制产热性棕色和米色脂肪细胞发育的转录调节因子。此前研究显示，降低白色脂肪组织中ZFP423的活性可恢复产热能力，保护小鼠免于过度增重和代谢功能障碍。在新研究中，研究人员开发了脂肪导向的反义寡核苷酸（ASOs）来抑制ZFP423。ASOs是短链合成核酸，设计用于结合特定RNA分子并改变靶基因的表达。

每周给予Zfp423 ASO治疗，可促进白色脂肪组织“米色化”，并提高瘦小鼠和饮食诱导肥胖小鼠的体温、耗氧量和线粒体活性。该治疗还改善了葡萄糖调节、胰岛素敏感性和脂质代谢，并减少了肝脏脂肪积累。重要的是，动物在减脂的同时没有相应减少瘦体重。研究人员还报告，接受Zfp423 ASO治疗的小鼠维持或改善了肌肉力量。

与司美格鲁肽联用效果显著

当RNA疗法与司美格鲁肽联用时，效果尤为显著。联合治疗比任一单独疗法产生更大的体重和脂肪减少。接受联合治疗的小鼠瘦体重减少约5.5%，而单独接受司美格鲁肽的小鼠减少约10%。治疗结束时，联合治疗小鼠体脂约4克，而单独司美格鲁肽组接近8克。联合治疗还改善了葡萄糖耐量并降低了肝脏甘油三酯，提示激活产热可能提供超出额外减重的代谢益处。

临床转化仍需验证

在迈向临床应用之前，仍存在重要问题。该研究在小鼠中进行，且ASOs设计靶向小鼠Zfp423而非人类对应基因ZNF423。研究人员尚未证明抑制ZNF423能在人类脂肪细胞中产生相同的产热效应。团队目前正在研究人类细胞中的相关RNA方法。如果该机制能转化到人类，靶向脂肪产热最终可能为GLP-1疗法提供补充策略，使肥胖治疗转向最大化减脂，同时更好地保留具有代谢重要性的瘦组织。

来源：Inside Precision Medicine（英文原文，生物航编译，内容以原文为准）