近日，匹兹堡大学（University of Pittsburgh）与卡内基梅隆大学（Carnegie Mellon University）的研究人员合作，将基因组折叠与阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease）中的基因活性和脑组织组织方式联系起来。他们应用了单细胞3D基因组图谱、空间转录组学以及新开发的AI模型等创新技术，证明基因组折叠的改变可能改变基因活性，这有望为阿尔茨海默病乃至多种疾病的未来治疗提供信息。

多尺度视角揭示疾病机制

尽管此前的阿尔茨海默病研究已经阐明了大脑中不同细胞类型的基因活性变化，但驱动这些变化的分子机制仍不清楚。为此，研究人员着手获得该疾病的多尺度视图。

“阿尔茨海默病无法一次一个层面地理解，”共同资深作者、卡内基梅隆大学的Jian Ma解释道。“基因组的3D结构是一个基本的调控层，有助于将DNA序列与基因活性连接起来。通过整合基因组折叠、细胞状态和组织背景，我们可以超越对疾病相关变化的编目，转向理解它们如何组合在一起以及下一步需要测试哪些机制。”

2024年，Ma及其团队发布了通过测序进行基因组架构和基因表达分析（genome architecture and gene expression by sequencing，GAGE-seq），这是一种单细胞共检测方法，可同时测量同一细胞内的3D基因组结构和基因表达。将该技术带到匹兹堡大学神经生物学家Hansruedi Mathys的实验室后，合作正式启动，将该新技术应用于拉什大学阿尔茨海默病中心（Rush University’s Alzheimer’s Disease Center）痴呆研究参与者捐赠的死后前额叶皮层组织。

空间技术揭示染色质结构变化

除了GAGE-seq数据外，团队还收集了空间转录组学和染色质可及性数据，这些数据共同使研究人员能够将基因调控（包括分子和细胞变化）映射到3D基因组组织，并将这些变化置于更广泛的组织背景中。

该分析为阿尔茨海默病的基因组架构提供了基础性见解。据研究作者称：“在阿尔茨海默病中，染色质区室化在全球范围内减弱，长距离相互作用增加，转录活跃和抑制性区室混合。这些染色质结构变化与转录输出减少以及疾病相关通路的选择性失调有关。”

研究更进一步，他们开发了一个AI模型，可根据输入的DNA序列和3D基因组特征信息预测基因活性，称为Hicformer。该模型在阿尔茨海默病和非阿尔茨海默病条件下的13种细胞类型中的超过7500个基因上进行了训练。该模型作为一个平台，用于研究基因组结构变化如何影响基因活性，其意义超越了阿尔茨海默病研究。

技术推动治疗开发

团队希望，他们在开发和应用于该疾病复杂性相匹配的技术方面取得的进展，以及在阿尔茨海默病组织中观察到的分子变化，将激发进一步的研究问题，并最终促进靶向治疗的发展。当然，治疗任何疾病的第一步是理解它；先进技术提供了背景信息，使这一壮举变得更加容易。

来源：BioTechniques（英文原文，生物航编译，内容以原文为准）