科学家们仍在探究SARS-CoV-2病毒如何在肺部留下持久损伤。重症COVID-19不仅仅是感染气道细胞的问题。在最严重的患者中，病毒可能引发破坏性的炎症循环，本应抗击感染的免疫细胞反而成为问题的一部分。

ORF8：炎症循环的关键驱动者

来自Gladstone研究所和加州大学旧金山分校（UCSF）的研究人员在一项新研究中，将病毒蛋白ORF8确定为该过程的关键驱动因素。论文题为“Secreted ORF8 reprograms macrophages to enhance SARS-CoV-2 infection of lung epithelial cells”，发表在《Science Advances》上。

这项工作建立在Gladstone和UCSF科学家此前绘制SARS-CoV-2蛋白与人类蛋白相互作用图谱的基础上，旨在寻找可用药物靶向的病毒弱点。ORF8曾作为一个有趣但令人困惑的候选者出现。在分离的肺细胞中，ORF8似乎限制病毒复制，但缺乏ORF8的SARS-CoV-2变异株往往引起较轻的疾病。

巨噬细胞重编程机制

为解决这一矛盾，Gladstone传染病研究所所长Melanie Ott博士及其同事将重点放在巨噬细胞上，这类免疫细胞帮助塑造身体对感染和炎症的反应。团队将巨噬细胞暴露于ORF8，研究细胞对SARS-CoV-2感染的反应，然后测试这些免疫细胞变化如何影响附近的肺泡II型肺上皮细胞。他们还评估了ORF8在感染SARS-CoV-2的小鼠中的效应。

研究人员发现，ORF8增加了巨噬细胞中血管紧张素转换酶2（ACE2）的表达，这是SARS-CoV-2进入细胞所使用的受体，使免疫细胞更易被感染。一旦被感染，暴露于ORF8的巨噬细胞更可能失去抗病毒功能，发生炎症性细胞死亡，并释放促进肺部炎症的信号，使周围的肺上皮细胞更易受病毒复制影响。

“我们惊讶地看到ORF8如此有效地将我们自身的免疫防御转向对付我们自己，”论文第一作者、Ott实验室 staff research scientist 松井悠介（Yusuke Matsui）博士说。“ORF8正在劫持巨噬细胞，以增强对周围组织的感染。”

共培养实验与动物模型验证

在共培养实验中，巨噬细胞的存在改变了ORF8对感染的影响。正如作者在论文中所写，巨噬细胞共培养“覆盖了ORF8先前报道的对AT2（人肺泡II型）感染的抑制作用，恢复了感染性病毒的产生。”在小鼠中，携带ORF8的SARS-CoV-2比缺乏该蛋白的病毒引起更严重的肺部炎症、病毒载量和瘢痕形成，支持ORF8帮助建立连接免疫细胞感染与肺部病理的前馈回路的观点。

这项工作还突出了一个潜在的治疗靶点。研究人员测试了brodalumab，这是一种已获FDA批准用于银屑病的抗体，可阻断IL-17RA——先前与ORF8相关的受体。在小鼠中，IL-17RA阻断对抗了“ORF8活性，降低了病毒载量并减轻了肺部炎症和纤维化”，作者写道。Ott表示，这些发现可能支持对重症COVID-19进行更靶向的治疗。“通过证明这一单一病毒蛋白是病毒生长和组织损伤之间的主要桥梁，我们找到了新疗法的明确靶点，”她补充道。

来源：GEN（英文原文，生物航编译，内容以原文为准）