一种治疗系统性红斑狼疮（Systemic lupus erythematosus，SLE）的新思路，可能有助于解决这类自身免疫病管理中最棘手的难题之一：如何抑制攻击健康组织的免疫细胞，同时不削弱机体对抗感染的能力。加州大学河滨分校（University of California, Riverside）与希望之城（City of Hope）的研究人员发现了一种分子机制，或可解释狼疮中某些免疫细胞为何变得具有破坏性。他们的发现指向一个出人意料的“元凶”：催乳素（prolactin）——这种激素最为人熟知的作用是刺激乳汁分泌，同时也参与免疫活动调节。

问题不在激素多少，而在受体亚型比例

科学家多年前就知道，催乳素水平较高与狼疮活动度更强相关，但直接降低该激素的尝试结果并不一致。新研究提示，问题或许不在于体内催乳素的量，而在于其发挥作用的受体。催乳素受体存在长、短两种形式，在细胞内触发不同信号。研究者在狼疮患者的免疫细胞中发现，促进炎症活动的长型受体比例异常偏高。

为纠正这一失衡，团队开发了名为剪接调控寡核苷酸（splice-modulating oligonucleotides）的短合成DNA分子。这类分子改变受体基因指令的加工方式，减少长型受体生成，同时保留或增加短型受体。常规抗体和受体阻断药物难以区分这两种形式，因为它们的胞外结构完全相同；而这种实验性处理改变的是细胞产生哪种受体版本。

临床前结果：减少异常B细胞与炎症信号

利用从狼疮患者采集的免疫细胞以及疾病小鼠模型，研究者发现该处理减少了异常的B细胞群体，抑制了与I型干扰素相关的炎症信号，并削弱了与有害自身抗体相关的分子特征。在易患狼疮的小鼠中，该处理还防止了肾脏滤过结构的异常——这一点意义重大，因为狼疮肾炎是該病最严重的并发症之一。

需要强调的是，上述结果仍处于临床前阶段。人体实验使用的是在体外研究的细胞，采集自此前接受过狼疮治疗的成年女性。该研究发表于《Experimental and Molecular Medicine》。

与清除整类免疫细胞的策略不同，这一方法靶向的是使免疫细胞具有破坏性的分子异常。现有狼疮治疗虽已明显改善，但许多仍依赖广谱免疫抑制；靶向产生抗体的B细胞的新方法也可能影响健康免疫细胞；实验性CAR T细胞疗法在难治性狼疮患者中显示出前景，但其复杂性、成本和潜在副作用仍是挑战。

来源：Inside Precision Medicine（英文原文，生物航编译，内容以原文为准）