自身免疫（autoimmunity）是指适应性免疫系统组分对自身抗原的识别，而自身免疫疾病则是这种免疫活动导致组织损伤或器官功能受损的病理状态。在免疫系统发育过程中，胸腺中的未成熟T细胞和骨髓中的B细胞经历选择过程，清除或抑制对自身分子强反应的细胞，从而建立免疫耐受。外周机制如自身反应性免疫细胞删除和调节性T细胞（Tregs）的抑制提供了额外保护。

自身抗体与疾病机制

抗体通常由B细胞和浆细胞产生，识别外来分子以帮助免疫系统清除病原体。在自身免疫中，B细胞可能产生靶向自身抗原的抗体，即自身抗体。这些自身抗体与自身靶标结合后形成免疫复合物或干扰细胞信号传导，可作为疾病诊断的生物标志物，并可能先于疾病表现出现，帮助科学家研究自身免疫反应的演变。

逃避免疫耐受机制的自身反应性细胞可触发自身免疫反应并驱动疾病。自身免疫疾病涵盖多种分子驱动因素不同的疾病。例如，类风湿关节炎（rheumatoid arthritis）以关节炎症为特征，类风湿因子和抗瓜氨酸化蛋白抗体是研究最深入的致病分子之一。系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus, SLE）由自身反应性B细胞和T细胞、I型干扰素、免疫复合物及细胞碎片清除缺陷驱动，导致多组织炎症。炎症性肠病（inflammatory bowel disease）包括克罗恩病和溃疡性结肠炎，由肠道免疫介导的炎症引起，涉及肠道微生物、上皮细胞与先天性和适应性免疫通路的相互作用。多发性硬化（multiple sclerosis, MS）的发病机制涉及自身反应性T细胞、B细胞和先天免疫细胞，导致中枢神经系统炎症和脱髓鞘。自身免疫性脑炎（autoimmune encephalitis）则是一组与靶向神经元或突触蛋白（如N-甲基-D-天冬氨酸受体和富亮氨酸胶质瘤失活1蛋白）的自身抗体相关的神经系统疾病。

靶向治疗策略

随着对自身免疫细胞机制的深入了解，药物发现和开发策略旨在选择性改变或重置功能失调的免疫反应，而非简单抑制整个免疫系统。免疫疗法和过继细胞疗法（adoptive cell therapy, ACT）是科学家研究的两种实现更靶向免疫调节的途径。

免疫疗法调节免疫系统活性。在自身免疫疾病应用中，研究人员正在探索能选择性抑制有害免疫反应同时保留免疫系统防御能力的免疫疗法。例如，科学家正在探索增加Treg数量或活性是否能恢复炎症与调节性免疫细胞之间的平衡。低剂量白介素-2（interleukin-2）可优先刺激Treg而不激活效应T细胞，针对SLE和MS等疾病的临床研究正在进行中。

过继细胞疗法涉及在体外选择或基因工程改造并扩增免疫细胞后回输。基于Treg的ACT可能帮助引入能抑制自身反应性免疫反应的细胞群。早期临床研究显示，患者来源的Treg可安全扩增并回输，但后续研究强调了广泛反应性Treg实现持久疗效的难度。研究人员还在探索抗原特异性Treg和T细胞工程用于自身免疫ACT。嵌合抗原受体（chimeric antigen receptors, CARs）最初用于重定向T细胞对抗癌症，可能被改造以识别自身免疫相关靶点。例如，CAR-Treg方法旨在结合Treg的调节功能与更精确的靶向。另一个例子是CD19 CAR-T细胞，最初用于治疗某些白血病和淋巴瘤，通过靶向清除表达CD19的B细胞，已被研究用于严重自身免疫疾病如SLE、特发性炎性肌病和系统性硬化症中的B细胞耗竭。

未来方向

下一代自身免疫研究可能聚焦于精准免疫学，确定特定患者中驱动疾病的免疫通路，并采用靶向治疗干预。分子谱分析、单细胞技术和自身抗体纵向分析可能帮助研究人员区分同一疾病的不同生物学形式。对于细胞疗法，核心挑战是特异性，以避免通过完全耗竭B细胞或T细胞而广泛抑制免疫反应带来的不良后果。因此，该领域正朝着更宏大的免疫疗法定义迈进：不是无限期抑制过度活跃的免疫系统，而是探索能否重新训练它。如果这些努力成功，自身免疫研究可能从控制慢性炎症转向恢复教导免疫系统识别自身成分的机制。

来源：The Scientist（英文原文，生物航编译，内容以原文为准）