一种旨在激活特定T细胞亚群的实验性双特异性抗体，在晚期癌症患者中产生了早期肿瘤缓解，其中包括部分对检查点抑制剂耐药的患者。相关研究结果发表在《自然·医学》（Nature Medicine）上，为刺激抗肿瘤免疫的替代策略提供了初步临床证据。

不同于常规双抗的激活机制

该药物名为invikafusp alfa（原名STAR0602），由Marengo Therapeutics开发，在国际多中心I/II期START-001试验中接受评估。研究主要目的是确定安全性和合适剂量，同时也考察选择性免疫激活能否克服现有治疗的耐药性。

与将免疫细胞连接到肿瘤细胞抗原上的常规双特异性T细胞衔接器不同，invikafusp alfa靶向特定的T细胞受体家族Vβ6和Vβ10，同时传递白细胞介素-2（IL-2）信号。该设计意在扩增肿瘤内富集的特定T细胞群体，从而在不广泛激活免疫系统的情况下增强抗肿瘤免疫。

研究人员在血液和肿瘤组织中均观察到靶向T细胞的扩增，扩增群体主要呈现记忆样表型，支持了药物的设计机制。不过，靶向T细胞激活并不必然意味着这些细胞能够识别并清除癌细胞。

肿瘤缓解伴随炎症性毒性

主要分析纳入52例晚期实体瘤患者，多数既往接受过检查点抑制剂治疗，超过半数已接受至少四线治疗。在27例可评估且接受生物学最优剂量的患者中，4例达到客观缓解，包括结直肠癌患者（含微卫星稳定型疾病）以及一例在检查点抑制后进展的PD-L1阴性非小细胞肺癌患者。4例缓解者中3例此前对检查点阻断产生耐药，另1例未接受过该治疗。

研究者发现更高剂量并未增加T细胞扩增，因此选择较低剂量进入后续开发。安全性方面，近九成患者发生细胞因子释放综合征，但多为轻中度且可逆；2例出现剂量限制性毒性，未报告治疗相关死亡。研究尚未确立选择性T细胞激活是否比其他免疫疗法具有安全性优势。

患者选择仍是未解问题

患者筛选是重要的未解问题。尽管肿瘤缓解出现在Vβ6/Vβ10 T细胞扩增最大的剂量水平，但扩增幅度并不能稳定区分缓解者与非缓解者，提示单纯T细胞扩增可能不是可靠的临床获益生物标志物。

该研究样本量小、非随机，且涵盖20多种肿瘤类型，限制了对疗效和缓解持久性的判断。共同资深作者Lillian Siu在新闻稿中表示，这是新一类免疫疗法的早期发现，需要在更大规模研究中确认。正在进行的II期队列正考察生物标志物富集人群，包括高肿瘤突变负荷或微卫星不稳定的癌症。

目前的结果表明，在晚期癌症患者中实现选择性T细胞激活是可行的，但这种生物学精确性能否转化为持久的临床获益，仍有待确定。

来源：Inside Precision Medicine（英文原文，生物航编译，内容以原文为准）