随着年龄增长，机体开始积累衰老细胞——这些细胞仍然存活，但已无法正常行使功能，常被称为“僵尸细胞”。科学家一直试图从细胞回收系统故障中寻找答案。尽管已知这些衰老驱动因素相互关联，但其相互作用的具体机制尚不完全清楚。

CMA活性下降与衰老细胞累积

近日，由美国阿尔伯特·爱因斯坦医学院（Albert Einstein College of Medicine）领衔的国际团队，首次阐明了这一关联：分子伴侣介导的自噬（chaperone-mediated autophagy, CMA）——一种将特定胞质蛋白靶向溶酶体降解的过程——其活性下降会损害衰老细胞以及负责清除它们的免疫细胞，从而导致衰老细胞累积并引发疾病。该研究发表于BioTechniques。

研究人员主要使用23月龄和4月龄小鼠的耳成纤维细胞进行体外衰老建模，并用抗癌药物palbociclib诱导衰老。随后采用ProteoSTAT染色证实蛋白质稳态丧失和蛋白质聚集增加。他们将这些现象归因于CMA活性下降，因为在CMA缺陷小鼠的成纤维细胞中观察到了类似结果。此外，表达荧光CMA报告基因的转基因小鼠成纤维细胞，使研究人员能够在衰老诱导过程中监测CMA活性。

衰老细胞逃避免疫清除

模型显示，在4月龄成纤维细胞中诱导衰老后，CMA活性上调；然而，23月龄成纤维细胞则表现出较低的CMA活性和溶酶体降解能力。这导致了衰老相关分泌表型（senescence-associated secretory phenotype），即僵尸细胞产生本应通过CMA降解的有毒物质。这些有毒物质随后向僵尸细胞周围的健康细胞发出信号，使其变为衰老细胞，并干扰巨噬细胞的清除能力。

在肺纤维化模型中测试时，使用小分子CA77.1激活CMA可减少衰老细胞负担，并减缓老年小鼠的疾病进展，表明其作为治疗靶点的潜力。

“我们的研究将两个主要衰老驱动因素——CMA下降和细胞衰老——联系起来，并首次展示了它们的相互作用如何使衰老细胞在老年生物体中逃避免疫系统的清除，”论文资深作者Ana Maria Cuervo总结道。“我们还发现，与其试图杀死僵尸细胞，我们或许能够恢复它们与免疫系统的相互作用，让身体自然清除它们。下一个挑战是确定这种方法最终能否开发为治疗人类年龄相关疾病的安全疗法。”

来源：BioTechniques（英文原文，生物航编译，内容以原文为准）