2026年诺贝尔生理学或医学奖授予Peter Hegemann（德国柏林洪堡大学）、Georg Nagel（德国维尔茨堡大学）和Karl Deisseroth（美国霍华德·休斯医学研究所、斯坦福大学），以表彰他们在光遗传学（optogenetics）领域的开创性贡献。这项技术让研究人员能够用光精确控制活体动物特定神经元的活动，实现了科学巨匠Francis Crick数十年前提出的设想。

从Crick的设想到单细胞藻类

在阐明DNA结构二十年后，Crick将注意力转向神经科学。他注意到，20世纪70年代的方法虽能将大脑区域与特定功能和行为对应，却无法证明直接因果关系，也无法精确到具体神经元。他提出需要一种“功能性神经元开关”：一种可编程进入活体动物神经元、最好能响应光刺激来开启或关闭神经元的单一分子。Crick当时承认，这样的方案可能过于异想天开，至少需要付出巨大努力。

此后数十年，研究人员尝试了多种途径。用激光激活海兔轻度光敏神经元，或使用外源性荧光染料，都因对组织损伤过大、实验操作过于繁琐而被逐渐放弃。另一些研究在古菌中寻找答案，发现了光驱动离子泵，但它们工作太慢，逆电化学梯度驱动离子，无法诱导类似动作电位的效果，实用性有限。

小小藻类带来突破

直到20世纪90年代初，Hegemann开始研究莱茵衣藻（Chlamydomonas）——一种能朝光源游动的单细胞藻类，其细胞表面有一个微小的橙色“眼点”用于感光。Hegemann用吸引电极记录研究该眼点，发现它仅需半毫秒就能将光刺激转化为藻类激活，比人眼快20倍。他据此推测，藻类可能使用一种光敏离子通道——一类此前未被发现的蛋白质——来处理信号，从而提供了从刺激到效应更简化、更短的路径。这一假说将寻找Crick问题的答案从信号通路转向了单一分子。

然而，眼点蛋白极不稳定，分离后常发生变性。直到世纪之交，日本研究团队创建了莱茵衣藻表达序列标签数据库，Hegemann才得以在其中搜索类似已知捕光蛋白的基因，找到了两个基因，最初命名为channelopsin（CHOP）-1和2。此时Hegemann联系了老同事Nagel，后者在蛋白表达方面的专长发挥了关键作用。

与此同时，其他团队也在研究这些蛋白。John Spudich（美国北德克萨斯大学健康科学中心）实验室的Kwang-Hwan Jung和Oleg Sineshchekov已用RNAi沉默这些基因，证明它们是产生光感受器电流所必需的。随后，日本东邦大学Tetsuo Takahashi团队用免疫荧光揭示了CHOP-1和2在衣藻眼点中的定位。但Hegemann和Nagel的方法提供了决定性的因果证据：Nagel将CHOP1导入蛙卵，蛋白成功表达并定位到细胞表面膜；光照后CHOP1开放，主要让质子流入细胞，产生电信号。CHOP2的类似实验（扩展到人胚胎肾细胞）也显示细胞变得光敏，但CHOP2激活波长蓝移且特异性较低，是一种广谱非选择性阳离子通道。截短蛋白实验表明，仅保留核心部分时功能仍存，证实光感知和离子通道功能由同一蛋白完成，它们被正式命名为channelrhodopsin-1（ChR1）和2（ChR2）。

Nagel和Hegemann于2003年发表结果，明确表征了两个单组分、光门控离子通道，可用光在细胞中产生电脉冲——正是Crick三十年前渴望的工具。

从工具到技术

Karl Deisseroth在20世纪90年代从事精神病学工作，当时治疗手段匮乏，即便存在也常伴严重副作用或疗效有限，他一直在寻找这样一种蛋白。读到Nagel和Hegemann的论文后，他联系Nagel索取ChR2序列，将其导入大鼠神经细胞，蛋白表达后可被蓝光激活。2005年他分享了这些结果，并开展了一系列合作，主导寻找更多光门控离子通道，在2006年的一篇综述中将该方法命名为“光遗传学”。

2007年，他成功将ChR2导入活体小鼠运动皮层的特定神经元，并开发了一种薄型光学神经接口，使用耦合光纤的激光二极管，通过颅骨上的孔洞送入小鼠大脑。用这种方法，Deisseroth团队能够控制小鼠胡须的运动。同年，他们用类似方法激活疑似参与觉醒的神经元，通过光照唤醒了小鼠。

光遗传学最著名的早期实验之一来自Deisseroth与Susumu Tonegawa（美国麻省理工学院）的合作：他们观察小鼠经历恐惧时激活的细胞，然后在小鼠处于安全环境时重新激活这些细胞，导致小鼠尽管安全仍表现出恐惧反应，展示了激活“记忆痕迹”（engram）——记忆形成时特定神经通路模式——的新能力。

光遗传学此后在神经科学领域带来大量突破，应用范围从扩展对大脑的基础理解，到疾病与行为研究以及治疗开发。因其对该重要领域的重大贡献，Peter Hegemann、Georg Nagel和Karl Deisseroth被授予2026年诺贝尔生理学或医学奖。

来源：BioTechniques（英文原文，生物航编译，内容以原文为准）