《The Scientist》近日回访了布朗大学（Brown University）群体遗传学家Sohini Ramachandran。14年前首次受访时，她刚在该校建立自己的实验室。如今，她的团队转向利用大型医学生物样本库（biobank）中的海量遗传信息，研究复杂性状以及来自特定亲本的基因如何塑造人类基因组。

生物样本库与群体遗传学的结合

过去二十年，UK Biobank、All of Us等大型人群生物样本库已成为全球研究者的重要生物样本来源。对Ramachandran这样的群体遗传学家而言，包含数千人遗传信息的大数据集意味着在更大尺度上理解人类遗传学的机会。她说：“我刚开始建实验室时，无法想象能有数万个基因组的数据集，更不用说现在能获取的数十万个基因组。”

近期，她的团队开始探索从母亲或父亲一方继承的基因变异（等位基因）是否影响特定性状，并研究如何可靠地为单倍型（haplotype，即从单一亲本共同遗传的、位于同一条染色体上的一组等位基因）确定亲本来源。Ramachandran解释说：“我们现在有数据能在UK Biobank中真正找到互为第八代表亲的个体。他们彼此并不知道有亲缘关系，但我们可以看到他们拥有较近的共同祖先。”

HAPTiC方法与IBD片段分析

利用UK Biobank和经研究同意的23andMe用户遗传信息，Ramachandran团队分析了全基因组范围内两个或多个个体共享的长DNA片段，即同源同一（identity-by-descent，IBD）片段。她解释说，判断某个遗传变异来自母源还是父源染色体的常用方法依赖逐条染色体分析。研究中，团队开发了名为HAPlotype Tiling and Clustering（HAPTiC）的方法，用于确定一条染色体上的IBD片段与另一条染色体上哪些IBD片段相对应。

他们发现，许多个体在母源和父源单倍型上都共享IBD片段。Ramachandran说：“这给了我们一个清晰的群体遗传学洞见：既然这些片段位于两条单倍型上，这些人过去必然有彼此相关的祖先。这让我们对近期祖先之间的连通程度有了新认识——可能比经典模型假设的要紧密得多。”

提升复杂性状研究的遗传多样性

Ramachandran团队还利用大型生物样本库信息，通过考察不同祖先背景的人群，获得对复杂性状更具遗传多样性的认识。目前，全基因组关联研究（GWAS）中纳入非欧洲祖先队列的科研论文不足20%，限制了相关遗传发现向这些人群的可迁移性。在研究中，她的团队对超过60万名不同祖先背景个体的25种复杂性状进行了富集分析（enrichment analyses），这是一种利用已知基因功能和生物学过程信息解读数据集的计算机方法。结果显示，与某些性状（如甘油三酯水平）相关的基因和通路在欧洲与非欧洲队列之间表现出不同关联。

Ramachandran表示，GWAS结果是本领域的巨大投入，让人们了解了许多性状，尤其是复杂性状的成因；将生物样本库信息与GWAS数据结合，可能有助于识别哪些研究结果可外推到不同群体。

科研是一场无限游戏

回顾科研生涯，Ramachandran将团队工作视为科学中持续对话的一部分。她说：“做科学家越久，我越把它看作一场无限游戏。有限游戏有赢家和输家，终会结束；无限游戏里，你想一直玩下去。”她认为科学论文代表研究者在特定时间点能做出的最好工作，但“不会对任何事情拥有最终定论”。

尽管科学论文可能是许多科学家为人熟知的遗产，但对Ramachandran而言，最终的遗产是培养新研究者，看他们的职业生涯蓬勃发展。她说：“我真的很喜欢指导年轻科学家。我很幸运每一位来到我实验室、选择与我合作的博士生和博士后。我真正想做的，就是为我的研究生、博士后和本科生创造最好的环境，让他们能放手实践自己的想法，路上没有障碍。”

来源：The Scientist（英文原文，生物航编译，内容以原文为准）