抗菌药物耐药性（Antimicrobial Resistance, AMR）常被描述为未来的威胁，但对治疗耐药感染的医生和选择有限的患者而言，它已是当下的危机。2019年，细菌抗菌药物耐药性在全球范围内与约495万例死亡相关，其中127万例死亡直接归因于耐药细菌感染。

对笔者而言，AMR不是抽象的政策议题，而是影响临床医生在患者最需要时是否有药可用的紧迫现实。开发新型抗菌疗法极为困难，但持续推进至关重要。若缺乏支持性环境，再具前景的科学也可能无法惠及患者。

问题不仅在于细菌会进化，更在于传统上为发现、资助和维持新药而建立的体系——仅通过药品销售回报投资——与新型抗生素的开发并不兼容，且往往在其发挥最大公共卫生价值时低估了它们。新抗生素可能在临床医生谨慎用于严重感染时最为重要，而这恰恰导致销售驱动的市场给开发者带来最低回报。

管线需要差异化，而非仅数量

抗生素管线常以在研候选药物数量来衡量，但计数项目并非 preparedness 的完美指标。更重要的问题是，这些候选药物是否为已对现有疗法耐药的感染提供了真正的新工具。

世界卫生组织（WHO）2023年对临床和临床前在研抗菌药物的评估，考察了这些直接作用小分子是否满足预设的创新标准，包括无已知交叉耐药性，以及具有新靶点、新作用机制或新药物类别。在97种临床在研抗生素中，大多数并未针对耐药微生物。因此，WHO得出结论，当前管线仍不足以应对日益加重的耐药感染负担。

问题不仅在于候选药物短缺，还在于新颖性不足。源自熟悉类别的药物仍可帮助患者，但它们可能仍易受细菌已学会部署的耐药机制影响。因此，拥挤的管线可能制造进步的假象，而在耐药感染出现时，临床医生仍缺乏足够多的独特选择。

差异化抗菌科学可在特定高需求场景中扩大治疗选择。一个例子是称为双膦酸素（Bisphosphocin）化合物的新型核苷衍生物类别。这类较新小分子抗菌药物包括Nu-3，一种正在评估用于感染性糖尿病足溃疡的研究性局部抗生素。在一项同行评议的临床前研究中，Nu-3在体外表现出广谱抗菌活性，并在小鼠感染模型中显示出显著活性。尽管前景可期，这些发现仍需在良好对照的临床研究中得到证实。

然而，对现有抗菌药物的渐进式改进仍有价值。现有抗生素类别是现代医学的基石，在抗菌谱、效力、安全性、给药方案或耐药覆盖方面的改进可实质性惠及患者。但鉴于WHO将多种耐药病原体列为关键或高度优先病原体，更具韧性的抗菌药物生态系统还需要具有差异化作用机制、新颖分子结构，并有可能对已对广泛使用药物产生耐药性的病原体保持活性的疗法。这些评估有助于将稀缺研究资源引向重大公共卫生需求领域。

即便如此，开发者不应假设任何抗菌药物能永远免受耐药性影响。细菌将继续进化。目标是给临床医生提供多种科学上不同的选择，并减少对狭窄脆弱机制的依赖。这需要一个能支持从有前景的临床前发现向严格临床证据艰难过渡的开发环境。

管理实践制造市场悖论

科学难度只是挑战的一部分。抗生素经济学仍与公共卫生需求根本错位。

管理实践对于保护新抗生素是必要的，但它们也限制了开发者的收入。这种张力直到被明确陈述时才容易被忽视：社会希望药物在货架上，有效且随时可用，而传统制药模式奖励使用。结果是公共卫生价值与商业回报之间的错配。

答案不是弱化管理。负责任的抗生素使用仍至关重要。市场必须转而奖励开发者生产和维持有价值疗法的可及性，即使适当使用是选择性的。订阅或市场准入模式——即新抗生素上市时由政府资助的一次性支付（拉动激励）——旨在将产品部分回报与销售数量脱钩。

例如，2023年《开创性抗菌药物订阅以终结不断升级的耐药性法案》（PASTEUR Act）提议美国卫生与公众服务部就指定的关键需求抗菌药物签订订阅合同。此类模式将奖励合格产品的可及性，而非仅依赖处方量，同时保留与管理、适当使用、产品供应和上市后义务相关的要求。

包括生物技术创新组织（Biotechnology Innovation Organization, BIO）在内的行业团体，已支持将抗菌药物回报与销售量脱钩的订阅式支付，同时鼓励可及性、管理实践和持续开发。但政策辩论应超越是否采纳某一特定激励措施。更大的问题是，卫生系统是否准备好在疫情或耐药模式使需求无法忽视之前，为抗菌药物 preparedness 付费。

为此，拉动激励应与持续的推动激励相结合，包括拨款、公私合作、非稀释性转化资金和开发支持。如果产生科学进步的组织无法在从发现到临床开发、审评和负责任商业化的旅程中存活，科学进步就不够。

市场必须认识到抗生素是医疗基础设施

抗生素不是普通商品。它们是医疗基础设施的一种形式。其价值部分在于使用，但也在于 preparedness：在耐药感染出现时能够治疗，保护依赖有效感染控制的手术，并在危机展开前保留临床选择。季度单位销售额无法捕捉这种 preparedness 价值。

因此，新抗生素的持久市场必须认识到药品销售量与其社会价值之间的差异。它必须支持可靠的生产、适当的分配以及获批后的持续供应。在这一领域，克制不是市场失灵；它往往是公共卫生目标，但不应成为减少对新方法资本投资的原因。

针对性资本继续支持一些具有差异化科学和可信开发计划的项目。AMR行动基金（AMR Action Fund）作为行业主导倡议启动，预计筹集超过10亿美元，投资于较小的生物技术公司，并支持到2030年为患者带来两到四种新抗生素的目标。但选择性投资不能替代持久的报销、采购和可及性机制。没有这些，即使科学上成功的抗生素也可能在获批后难以保持可及。

科学必须与预防相结合。即使高效的新抗菌疗法也无法单独解决AMR。核心挑战是建立一个框架，使抗菌疗法保持有效并负责任地部署。成功的战略必须将差异化研发、有效诊断、管理实践、可靠可及性和奖励 preparedness 而非销量的市场结构连接起来。

来源：The Scientist（英文原文，生物航编译，内容以原文为准）