加州大学伯克利分校（University of California Berkeley）的研究人员利用脑类器官（brain organoids）揭示了结节性硬化症复合物（tuberous sclerosis complex，TSC）背后的关键致病机制。TSC是一种遗传性神经发育障碍，也是儿童期癫痫的主要病因之一。该研究发表于《自然》（Nature）杂志，指出过度反应性星形胶质细胞（hyperreactive astrocytes）是引发炎症、进而导致癫痫发作的主要驱动因素之一，并提示了可能减轻炎症的潜在疗法。

皮质结节与“二次打击”突变

伯克利神经科学及分子与细胞生物学教授Helen Bateup博士及共同作者解释，TSC的特征是脑内出现称为皮质结节（cortical tubers）的马铃薯状病变。这些病变会导致严重癫痫发作，且常对常用抗癫痫药物耐药。该病还伴随心脏、皮肤和肾脏等其他部位的衰弱症状。

皮质结节被认为源于TSC1或TSC2基因的“二次打击”（second-hit）突变，即携带遗传性杂合突变的患者，在一部分神经祖细胞中又获得一个随机突变，使剩余有功能的TSC1或TSC2等位基因失活。然而，这两个调控mTOR发育与代谢通路的基因突变如何导致脑部结节病变，此前并不清楚。此前的假设是它们使神经元过度反应，从而引发癫痫。

脑类器官与患者组织追踪突变细胞

为探究这一问题，Bateup及其同事利用单细胞转录组学（single-cell transcriptomics）和循环免疫染色（cyclic immunostaining），在人类脑类器官模型和患者切除的结节组织上，追踪了无癫痫发作情况下突变祖细胞的发育过程。

他们发现，TSC2蛋白的缺失导致神经祖细胞分化为增大的、促炎性反应性星形胶质细胞，这些细胞表现出独特的分子和形态学改变，包括炎症细胞因子分泌增加，以及APOE和CLU等神经退行性疾病风险基因表达升高。

这些发现表明，异常的星形胶质细胞和其他胶质细胞不仅仅是癫痫发作的结果，实际上它们本身就导致了病变的形成。

重新思考疾病病理生理学

Bateup表示：“这些星形胶质细胞一诞生就是反应性的，看起来像是被触发进入了疾病状态。这是突变的主要结果。所以现在我们可以重新思考疾病的病理生理学。并不一定是神经元是癫痫活动的唯一原因，而胶质细胞后来才参与。可能正好相反，或者两种细胞类型都参与了癫痫发作。”

如果该机制得到证实，那么现有的靶向反应性细胞的免疫抑制药物可能逆转炎症，减轻难治性癫痫发作。

Bateup评论道：“如果它真的是胶质细胞驱动的，有这么多愤怒的细胞在制造问题，我们仅仅通过抑制它能修复多少？你能让胶质细胞平静下来，理想情况下让它们回到稳态吗？如果不可能，只是关闭它们对周围细胞造成损伤的能力呢？我认为这是可行的。”

来源：Inside Precision Medicine（英文原文，生物航编译，内容以原文为准）