渥太华医院（The Ottawa Hospital）与渥太华大学（University of Ottawa）的研究人员，在自闭症小鼠模型中通过修复脑部血管内皮细胞（endothelial cells, ECs）的缺陷，成功逆转了部分行为症状。该团队基于16p11.2缺失自闭症谱系障碍（ASD）小鼠模型的研究，将16p11.2缺失与内皮细胞中ATP水平降低联系起来，并发现激活P2Y2受体可挽救该模型小鼠的行为异常。相关论文发表在《Neuron》上，题为“Purinergic receptor activation rectifies autism-associated endothelial dysfunction”。

内皮细胞能量代谢缺陷

自闭症是一种神经发育疾病，表现差异很大，部分行为症状给生活带来挑战，但目前尚无药物治疗。Lacoste团队此前发现，16p11.2缺失小鼠模型的脑部血管功能异常，这是首次针对脑部血管的研究。此次新工作进一步揭示，问题起源于血管内皮细胞。这些细胞负责确保血液快速流向活跃脑区，而16p11.2缺失小鼠的内皮细胞响应不够迅速，这一缺陷发生在脑发育早期，导致后期出现多动、重复动作和运动学习障碍等行为症状。

由前博士生Julie Ouellette博士领导的研究团队发现，这些内皮细胞的ATP水平仅为正常值的一半。研究者指出，16p11.2缺失诱导的内皮细胞功能障碍源于生物能量衰竭，细胞内ATP减少。ATP通常被视为能量分子，但在这里，细胞表面缺少的是其靶点——P2Y2受体。研究还强调，这种能量衰竭仅限于内皮细胞，突显了这些细胞在ASD病理生理中的关键作用。

激活P2Y2受体逆转行为症状

通过激活P2Y2受体，研究人员恢复了细胞功能，增加了脑血流量，并逆转了成年小鼠的行为症状。所用药物是一种已知的P2Y2激活剂，目前已在日本和韩国获批用于治疗干眼症。研究团队表示，通过内皮P2类嘌呤能受体（特别是P2Y2）激活ATP信号，可挽救内皮细胞功能障碍，在体外恢复血管生成能力，在离体恢复内皮依赖性脑血管反应性，在体内恢复活动依赖性脑血流量。选择性P2Y2激动剂也挽救了成年16p11.2缺陷小鼠的行为表型。

Lacoste表示：“这些细胞就像睡着了，现在我们可以唤醒它们。可能只需治疗一次就能永久唤醒。我们将进一步测试，但这对未来治疗是一个令人鼓舞的特征。”作者总结道，通过嘌呤能受体参与对脑内皮细胞进行代谢重编程，是ASD有前景的治疗途径。研究也指出，该研究仅针对成年小鼠，意味着靶向P2Y2可逆转已经确立的行为症状。

接下来，团队计划在生命早期治疗小鼠，以观察早期治疗是否有额外益处。团队已就利用血管P2Y2激活治疗自闭症症状提交了专利申请，并有意探索药物开发，最终目标是临床试验。

来源：GEN（英文原文，生物航编译，内容以原文为准）