华盛顿大学医学院（Washington University School of Medicine in St. Louis）的研究人员开发了一种基于抗体的潜在方法，用于减轻包括阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease）在内的tau蛋白病（tauopathies）中的神经退行性变。研究团队对大脑中具有类似阿尔茨海默病tau蛋白积累的小鼠进行了研究，结果显示，连续数月注射针对CXCR3蛋白的抗体，可阻断T细胞进入大脑的路径，使大脑中T细胞数量减少约一半。

与未治疗的小鼠相比，接受治疗的小鼠在大脑记忆中枢保留了约40%更多的组织，并且在记忆测试中表现更好——尽管它们大脑中的tau蛋白水平并未改变。该研究资深作者、华盛顿大学医学院神经学系教授David M. Holtzman博士表示：“在包括阿尔茨海默病在内的tau蛋白病中，目前还没有真正能减少神经退行性变的治疗方法。如果我们能证明我们确实在减少脑细胞死亡，那么这条路径肯定值得探索，以预防这些疾病最具破坏性的后果。”

研究背景与机制

目前，tau蛋白病（包括阿尔茨海默病）尚无阻止脑细胞死亡的治疗方法。在这些疾病中，一种名为tau的蛋白质会扭曲成团块并在大脑中积累。tau积累后，附近的细胞开始死亡，但越来越多的证据表明，大部分损伤并非直接来自该蛋白质，而是免疫系统对tau的反应导致了最终剥夺人们记忆和独立生活能力的损伤。

市场上现有的两种阿尔茨海默病药物lecanemab和donanemab靶向淀粉样蛋白（amyloid protein），该蛋白在疾病早期于脑细胞之间形成斑块，破坏细胞通讯，触发神经元内tau缠结形成，最终导致细胞死亡。这些抗淀粉样蛋白药物可以减缓患者的衰退，但尚未被证明能阻止脑细胞死亡，且对原发性tau蛋白病无效——这类疾病以tau积累为特征，淀粉样蛋白从不出现。阿尔茨海默病是一种继发性tau蛋白病，淀粉样蛋白和tau蛋白均会积累。

Holtzman实验室此前的研究提出了靶向T细胞可能成为治疗tau蛋白病（包括阿尔茨海默病）的替代途径。在2023年发表于《自然》（Nature）的一篇论文中，Holtzman实验室发现，在tau积累的小鼠中，T细胞大量涌入大脑，尤其是在tau最丰富的区域，并导致神经退行性变。在本月早些时候发表于《自然神经科学》（Nature Neuroscience）的相关论文中，该团队证明这些T细胞从大脑外的淋巴结获得指令。

然而，T细胞一旦被激活后如何进入大脑仍不清楚。研究人员指出：“驱动tau蛋白病中脑T细胞归巢和浸润的信号通路仍未知，识别和靶向预防这种进入的机制可能具有治疗潜力。”已知这些细胞通过跟随称为趋化因子的化学轨迹来导航，Holtzman团队此前发现，在他们使用的tau小鼠模型中，一种名为CXCL10的趋化因子升高。其他研究组也表明，CXCL10在阿尔茨海默病中升高。活化的T细胞表面携带一种蛋白质CXCR3，可追踪这一特定轨迹。研究人员假设：“CXCR3轴是tau蛋白病中脑浸润T细胞的重要趋化梯度，从而将外周免疫激活与tau驱动的脑损伤联系起来。”

实验设计与结果

在最新研究中，研究人员检查了具有tau积累的小鼠大脑。他们发现，在缺乏CXCL10趋化因子或T细胞上结合CXCL10的受体蛋白CXCR3的小鼠中，即使研究人员故意引发炎症以诱发免疫反应，T细胞也不会浸润大脑。

随后，团队向大脑中有tau积累但尚未出现重大脑细胞丢失的年轻小鼠注射了阻断CXCR3的抗体。治疗每五天进行一次，持续三个半月。结果显示，与未治疗的小鼠相比，治疗结束时，治疗组小鼠大脑中的T细胞数量约为一半。治疗组小鼠还保留了更多脑组织，神经细胞损伤的证据也更少。研究人员指出：“在tau蛋白病和神经退行性变的小鼠模型中，长期全身性抗CXCR3治疗显著减少了实质CD4+和CD8+ T细胞的积累，减轻了神经退行性变，并改善了认知的某些方面。”

然而，治疗组和未治疗组小鼠的tau缠结看起来相同。研究人员补充道：“一个关键的兴趣点是神经退行性变得到挽救，但tau病理没有明显变化。”

Holtzman团队的测试还揭示，抗体到达了每只动物大脑的边界，但没有进入脑组织——这是一个重要发现，表明无需将疗法送入大脑本身即可治疗神经退行性变。研究人员表示：“我们的发现表明CD4+ T细胞在加速tau介导的神经退行性变中起关键作用，并提示外周CXCR3抑制可能是tau蛋白病的一种治疗方法。”

虽然该方法在人体测试前还需要更多研究，但Holtzman指出，现有的靶向T细胞的药物——例如用于多发性硬化症和其他自身免疫性疾病的一些疗法——可以作为阿尔茨海默病疗法进行评估，从而开辟新的治疗途径。Holtzman说：“tau蛋白病不被认为是自身免疫性疾病，因此它们没有以同样的方式被治疗，但这项研究首次在动物模型中表明，这些疾病对特定的T细胞疗法有反应。对于这种治疗方法，如果安全的话，你不需要设计药物进入大脑——这很重要，因为大多数分子不能很好地穿过血脑屏障——而且你不需要清除tau就能获得这种治疗效果。”

来源：GEN（英文原文，生物航编译，内容以原文为准）